肠道菌群与痛风

一、痛风概述

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概念

痛风（gout）为嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。其临床特点是高尿酸血症（hyperuricemia）、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。

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流行病学

近些年以体内嘌呤类紊乱为特征的痛风病呈现高发趋势,年研究调查显示,世界上有1%~2%的成年人都患有痛风病,其中英国70万人、美国万人,并在以每年万人的速度递增。在我国尤为严重,痛风的发病率为6.89%,东南沿海甚至达到15.09%,地区调查男、女发病率分别为1.43%和0.33%[1]。

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危害

痛风病的发生常伴有四肢及身体不适的症状，并可诱发肾功能不全、高血压、糖尿病及冠心病等综合性病症，重症者可引起关节炎症反复发作，疼痛难忍，并形成痛风石造成关节畸形，给患者带来巨大痛苦，直接影响生活质量,并有可能危及生命[2]。

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挑战

目前由于痛风防治手段有限，治疗缓慢，给患者及其家庭造成巨大的精神压力和经济负担。因此，对痛风的预防和治疗是世界范围内的健康问题也是社会问题，应受到广泛的高度的重视。

二、肠道菌群与痛风的相关性

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痛风患者菌群变化

张和平［3］选取41例痛风患者和22例健康对照志愿者的粪便样品作为研究对象，以焦磷酸测序技术结合多变量统计学方法检测细菌16SrRNA基因V1-V3区的多样性。研究发现痛风患者肠道菌群的丰度明显偏低而多样性与健康对照人群差异不显著。在门的水平上，痛风患者肠道中隶属于Firmicutes细菌的相对含量明显偏低。在属的水平上，痛风患者肠道中Enterococcus,Escherichia/Shigella,Eubacterium,Paraprevotella和Caldimonas等条件致病菌的相对含量明显偏高，而Faecalibacterium,Subdoligranulum,Coprococcus,Oscillibacter,Ruminococcus,Odoribacter和Megamonas的相对含量要显著低于健康对照人群。利用偏最小二乘法，找出了25个在两类人群肠道菌群结构的差异中最为关键的细菌类群，其中累计23个操作分类单元属于Faecalibacterium,Megamonas,Coprococcus,Oscillibacter,Blautia,Anaerosporobacter,Sporacetigenium和Roseburia，且其在痛风患者肠道中的含量明显偏低，还发现2个操作分类单元在痛风患者中的含量明显偏高，经鉴定其隶属于Lachnospiraceae。研究者使用q-PCR技术进一步对能促使抗炎症因子产生的部分细菌进行了定量，结果发现痛风病人肠道内Clostridiumleptum,Clostridiumcoccoides,Bifidobacterium和Bacteroidesfragilis的含量明显偏低。

由此可见，痛风病人肠道菌群失衡的主要表现在条件致病菌的增加和促使抗炎症因子产生细菌的减少两个方面。

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痛风患者代谢物变化

肠道菌群与人体宿主主要通过肠道中代谢物进行交流，从而达到一种动态平衡。因此，粪便上清代谢物可能会因痛风而出现变化。牛晓曼等［4］收集痛风患者和健康人群粪便，利用1H-NMR技术对各组粪便上清进行代谢谱检测本研究发现，健康人群与痛风患者的粪便上清代谢谱图存在明显差异，表明痛风患者具有独特的粪便上清代谢物特征。提示痛风的生物标志物不是单一物质的改变，而是多种代谢物差异构成了粪便上清的生物标志物群，涉及了丙酸、丁酸、乙醇、谷氨酰胺、牛磺酸、葡萄糖等多种代谢产物。丙酸和丁酸是肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（SCFA），在痛风患者粪便上清中含量减少。SCFA在维持人体免疫和保证肠道菌群动态平衡中起着至关重要的作用。低浓度的丁酸可降低肠壁细胞的渗透性和激活NF-κB途径引起宿主炎性反应。痛风患者粪便上清中丙酸和丁酸减少，提示痛风患者肠道菌群中产SCFA的微生物较健康人群减少。人体肠道中的乙醇主要来自体外摄取和肠道菌群产生。本研究样本采集期间处于禁酒状态，因而痛风患者粪便上清中的乙醇含量偏高可能是由肠道菌群产生。乙醇含量升高与痛风的发生相关性已被证明。

综上所述，痛风粪便上清液中代谢物的异常变化，均能指示痛风发病过程中的代谢紊乱，说明肠道菌群的紊乱与痛风发病之中存在着密切关系。

三、肠道菌群对痛风的影响机制

尿酸是人体嘌呤代谢的终产物"由嘌呤核苷酸被水解成腺嘌呤和鸟嘌呤，经脱氨作用而生成黄嘌呤，再氧化形成尿酸。尿酸的排泄主要是经肾小管分泌经尿道排出，肠道上皮细胞内转运至肠腔直接排出体外或由肠道菌群分解。尿酸在肾的排泄约占66.6%，在肠道的排泄占33.3%。

肠道菌群是一个庞大的微生态系统，正常人群的肠道细菌总数约为个，分30属，种，是人体细胞数量的10倍。肠道菌群对人体生理病理具有重要影响，菌群种类改变、数量失调，或菌群定位转移均与疾病具有相关性。

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肠菌对尿酸的分解作用

Buzard等［5］早在年就通过抑菌实验发现，肠道细菌对尿酸具有分解作用。Li等［6］运用高效液相色谱法评价中国泡菜中分离的55种乳酸菌的分解嘌呤代谢中2种关键物质——肌苷和鸟苷的能力，经鉴定发现DM菌株植物乳杆菌电位表现最佳，之后用DM灌胃高尿酸血症模型大鼠，与模型组比较，DM组大鼠血尿酸水平显著降低(P0.05)，认为DM可作为预防正常人群患高尿酸血症的益生菌。日本发现一株乳酸菌PA-3菌株会分解并吸收嘌呤,使其难以被人体直接吸收。国内学者也证实口服的乳酸菌能在肠道中分解由食物摄取的嘌呤,能够降低嘌呤的吸收和血清尿酸的水平［1］。

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肠菌的抗炎作用

痛风在临床上主要表现为关节炎性症状，在急性期血液中高水平的尿酸可以直接刺激释放出大量的IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等促炎性细胞因子及肿瘤坏死因子，促炎和抗炎细胞因子失衡是导致痛风性关节炎的一项重要原因。陈佩[7]考察乳酸菌降糖作用的研究中证实,乳酸菌可调节糖尿病小鼠脾脏中细胞因子的mRNA表达量,使促炎因子IL-6、IL-8下调。Leb-lanc等[8]以开菲尔发酵乳干预小鼠乳腺癌细胞时发现,其抗癌活性是通过其中的乳酸菌调节免疫系统和内分泌系统减少IL-6的表达而实现的。张家艳[9]]通过乳酸菌发酵大麦的提取物也证实同样能够减少大鼠炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌,并通过抑制NF-κB蛋白表达和IkB-α蛋白的降解,致使促炎症因子的表达减少。

因此，乳酸菌具有参与细胞免疫应答,减少痛风尤其在急性痛风发作期的炎性反应，减少由于炎症反应造成的局部红肿热痛等不良症状的作用。

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肠菌的抑菌作用

尿酸沉积在关节，是造成关节病变和疼痛的首因,痛风病症的诱因和恶化与人体微生态异常,有着密不可分的关系。机体内微生物菌群长期低度失调会导致机体内包括嘌呤在内的代谢紊乱。佟建明等对肠道菌群的丰度和多样性评价,发现痛风患者体内肠球菌、大肠埃希菌等条件致病菌明显偏高。药理学试验证实乳酸菌能够抑制肠道内致病菌的生长，调整菌群结构,恢复菌群平衡。其抑菌原因主要源于两方面:(1)发酵糖类,产生乳酸降低肠道pH值,造成不利于其他细菌生长的微环境;(2)产生H2O2、乳酸菌素等抑菌物质达到抑菌杀菌作用[10]。特别是代谢、合成并分泌的乳酸菌素，对一些腐败菌和病原菌具有广谱的抑制作用。

四、结论

综上所述，痛风患者体内肠道菌群失调，条件致病菌增加和促使抗炎症因子产生细菌减少，而益生菌不仅能够积极改善肠道内菌群环境，并且能够降低嘌呤的吸收、分解尿酸，从而降低血清尿酸水平。同时益生菌等微生态制剂在痛风治疗方向上拥有药物治疗无可比拟的优点：无药物不良反应；几乎不需要限制饮食，患者依从度高。以上研究结果使益生菌等微生态制剂用于治疗痛风成为可能。

参考文献：

[1]YUJunwen,YANGTongguang,DIAOWeixia,etal.Epide-miologicalstudyonhyperuricemiaandgoutinFoshanareas,Guangdongprovince[J].ChinJEpidemiol,,31(8):-.

[2]刘湘源,郑晓娟.尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键[J].北京大学学报(医学版),,44(2):-.

[3]张和平.痛风患者肠道菌群群落结构的研究.乳酸菌与生物工程:第八届乳酸菌与健康国际研讨会，.5.

[4]牛晓曼，汪梅姣，何志兴基于粪代谢组学的痛风脾虚证实质研究[J]中华中医药杂志.,8,31(8):-.

[5]BuzardJ,BishopC,TalbotJH.Recoveryinhumansofintravenouslyinjectedisotopicuricacid[J].JBiolChem,,(1):-.

[6]LiM,YangD,MeiL,etal.ScreeningandcharacterizationofpurinenucleosidedegradinglacticacidbacteriaisolatedfromChinesesauerkrautandevaluationoftheserumuricacidloweringeffectinhyperuricemicrats[J].PlosOne,,9(9).

[7]陈佩.益生乳酸菌的降糖作用及其机制的研究[D].无锡:江南大学,:35-45.

[8]LeblancADMD,MatarC,FarnworthE,etal.Studyofcyto-kinesinvolvedinthepreventionofamurineexperimentalbreastcancerbykefir[J].Cytokine,,34(1-2):1-8.

[9]ZHANGJiayan.StudyontheanticanceractivitiesofaqueousextractoffermentedwheatgermwithLactobacilusplantarumdy-l[D].Zhenjiang:JiangsuUniversity,:21-56.(inChinese)

[10]杨殿斌.降血尿酸乳酸菌筛选及乳杆菌对高血尿酸血症大鼠作用的研究[D].大连:大连医科大学,:7-9.

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