溃疡性结肠炎肠道菌群及其代谢产物的研究进

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溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）是一种病变主要累及大肠黏膜及黏膜下层的慢性非特异性炎症，病变呈连续性、弥漫性分布，可发生在任何年龄。近年来我国UC患病率明显增加，以轻中度患者占多数，重症病例也不少见，因其病程长、易反复，甚至有癌变风险，严重影响患者生活质量，威胁生命健康。然而其病因及发病机制尚未阐明，普遍认为可能与环境、遗传等多因素存在着密切关系。近年研究提出，肠道菌群的异常改变及肠道微生态的失衡在UC的发病中也起重要作用。

肠道菌群参与机体免疫系统的成熟和调节、肠道的成熟及黏膜生理功能、营养物质的产生及代谢等，是维持机体动态平衡的关键因素，目前也逐渐成为疾病预防、诊断和治疗的新靶点。多个研究表明，不仅肠道微生物群本身，而且其代谢产物对于调节机体的生命活动和代谢也很重要。本文就常见的肠道微生物及其代谢产物与溃疡性结肠炎的关系作一综述。

肠道微生物与UC

胃肠道中，结肠与回盲瓣处细菌密度最高，而UC可累及全结肠及末端回肠。在肠道炎症形成过程中，免疫与解剖上破坏的肠道屏障能够促进肠道辅助性物质的炎症反应，导致肠道稳态失衡。多项研究报告指出，UC与肠道微生物群的改变和生物多样性减少及优势菌群相对丰度的变化有关，如一些厚壁菌门细菌（如柔嫩梭菌）的减少，变形菌门细菌（如大肠埃希菌）的增加。Duranti等研究中证实：UC患者粪便样本的细菌种类多样性指数明显低于健康组。用转基因或敲除基因方法造成免疫缺陷的IBD动物模型必须在肠道微生物存在的前提下才发生炎症反应，并且抗生素对部分UC患者治疗有效，说明肠道微生物在UC的发展中作用不可忽视。

肠道菌群参与机体的营养代谢与免疫应激，通过多种作用影响UC：（1）肠道菌群可分泌多种抗菌肽抑制外来致病菌的定植与生长；（2）肠道菌群作为原驻优势微生物，占据了主要的生存、定植空间，在维持群落微生物稳态的情况下，产生定植抵抗力以抵抗致病菌的侵袭；（3）肠道菌群失衡，肠黏膜免疫系统对于构成发生改变的菌群不耐受，从而引起肠道免疫异常与慢性炎症反应的发生。

1.1双歧杆菌与UC双歧杆菌是肠道微生物群的组成之一，在UC患者中受到严重损害。Duranti等通过利用16SrRNA微生物谱对UC患者进行微生物分类，发现双歧杆菌属中的双歧杆菌种的数量明显减少，提示该分类群在UC的病因中起着重要的生物学作用；同时用双歧杆菌对TNBS诱导的结肠炎小鼠进行预处理发现，双歧杆菌及其编码的一种菌毛亚基对诱导结肠炎及T细胞极化反应有影响；与缓解期UC患者相比，有活动性疾病症状的患者双歧杆菌显著减少。

1.2嗜酸乳杆菌与UC肠道内稳态受肠道微生物基因产物与模式识别受体（包括C型凝集素）的相互作用调控，且其基因产物一定程度上决定宿主细胞免疫结果，因此，肠道微生物区系和宿主免疫是相互作用、相互影响的，免疫调节机制的破坏可能导致肠道炎症性病变。嗜酸乳杆菌含有独特的表层蛋白（SIps），包括SIpA、SIpB、SIpX和脂壁酸（LTA），它们与模式识别受体相互作用，调动免疫反应。通过构建单纯表达SlpA的NCK菌株，使其与C型凝集素信号3结合发挥调节作用，从而缓解结肠炎，维持健康的胃肠微生物群，保护肠黏膜屏障功能。

1.3大肠埃希菌与UC兼性厌氧菌大肠埃希菌，是肠道生态失调的标志物。溃疡性结肠炎小鼠模型中可发现大肠埃希菌的扩增，这是因为溃疡性结肠炎结肠腺窝增生导致末端分化型上皮细胞（如杯状细胞）数量减少、黏液层变稀薄，而上皮细胞PPAR-γ首先在末端分化型上皮细胞处合成，因此，PPAR-γ合成量减少。低水平的上皮细胞PPAR-γ合成源于短暂增殖细胞数量的上升，其代谢特征是低耗氧量，因此，这些细胞的积累增加了上皮细胞的氧化作用以及通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的作用合成硝酸盐，促进了兼性厌氧肠杆菌的增殖。

必需营养素胆碱被肠道细菌代谢为疾病相关的代谢产物三甲胺。大肠埃希菌MS-1的磷脂酶D的遗传和体外表征显示该酶是细菌水解磷脂酰胆碱（PC）的必需酶，并且优选PC作为代谢底物。细菌需要磷脂酶D将PC水解为胆碱，再进一步代谢生成三甲胺。

此外，脆弱拟杆菌可调节多胺分解酶产生活性氧，造成DNA损伤，进而导致炎症；分泌衍生毒素的肠毒性脆弱拟杆菌可由炎性Th17细胞驱动，诱导ApcMin/+小鼠结肠炎。具核梭杆菌能通过FadA黏附与E-cadherin结合，激活β-catenin信号通路，诱导炎症反应。

肠道菌群代谢产物与UC

肠道微生物群产生了多样的代谢物库，从肠道的发酵物到微生物和宿主产生的内源性化合物，代谢产物的水平可以看作是基因或环境改变时生物体作出的应答反应，而对代谢物的检测可以了解机体对这些改变所产生的应答机制。基于代谢产物的生物检测技术主要有代谢组学、肠道菌群高通量测序、吲哚试验、短链脂肪酸检测、质谱技术等。肠道菌群失调是UC发病的始动和持续因素，而肠道菌群的代谢产物（短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚衍生物等）因其抑制炎症反应、调控免疫、影响宿主代谢和疾病风险而成为近年来的研究热点。

2.1短链脂肪酸（SCFAs）与UCSCFAs是由结肠内肠道微生物将膳食纤维酵解形成的代谢物，以乙酸、丙酸和丁酸盐为主，可进入血液循环进一步发挥作用。目前认为肠道SCFAs除为宿主提供必需的营养成分和细胞能量外，还可通过多方面来影响UC的发生和发展：（1）保护肠黏膜屏障。以丁酸为代表的SCFAs是肠黏膜上皮细胞合成紧密连接蛋白的必要条件，产丁酸菌（MIYAIRI）可以促进肠道相关紧密连接蛋白的表达，降低内毒素水平，抑制肠道中有害细菌的生长，且SCFAs可通过肠黏膜上皮细胞表面蛋白受体参与炎症反应，抑制促炎症因子的产生。（2）调节肠道运动及宿主代谢。SCFAs通过与肠细胞表面受体GPR41或GPR43作用，促进肠道激素分泌。（3）免疫调节。丁酸通过组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制固有层巨噬细胞促炎效应物和骨髓干细胞的树突状细胞分化，以促使免疫系统对有益共生体反应降低。然而，丁酸盐的浓度、转运能力以及细胞能量等因素影响生物学功能的发挥。

2.2色氨酸代谢物与UC色氨酸是一种人体必需的芳香族氨基酸，少数的特定细菌（如大肠埃希菌）可产生，但多依赖于外源性膳食蛋白的摄入，它是大量微生物和宿主代谢物的生物合成前体，且最近研究数据表明，肠道微生物群产生的色氨酸分解代谢产物对维持肠内稳态有重要作用。

色氨酸可经肠道菌群直接代谢，大肠埃希菌及乳杆菌可将其转化为吲哚及其衍生物，即芳香烃受体（AhR）的配体，在免疫稳态、肠道屏障功能中发挥作用。吲哚及其衍生物可能通过结合孕烷X受体，降低肠道通透性，影响黏膜稳态；AhR信号可促进肠上皮细胞的更新，以及作用于多种免疫细胞。此外，犬尿氨酸代谢途径（KP）也参与免疫、神经元功能和肠内稳态调节。

色氨酸代谢的改变在炎症性肠病中起到积极作用，肠道菌群的紊乱使得其生物活性分子改变，影响信号转导，也证明了肠道微生物可直接影响宿主生理。Agus等发现炎症性肠病患者肠道AhR的配体减少，葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎实验显示AhR的缺乏可影响结肠炎的严重程度；而AhR的激活可减少促炎因子IFN-γ的生成，增加白介素IL-22的生成，而依赖于IL-22的黏膜反应平衡促进多种菌群定植，抑制白假丝酵母菌的定植并保护黏膜免受炎症刺激，有助于肠道稳态。此外，DSS诱导的结肠炎小鼠的血清吲哚和吲哚丙酸的含量下降，而UC患者的血清吲哚丙酸含量减少，提示吲哚丙酸可能对结肠炎患者具有保护作用。Geng等通过建立仔猪模型，通过粪菌移植改变肠道代谢组功能，发现肠道中菌群衍生的色氨酸分解代谢物吲哚-3-乙酸显著增加，伴随细胞因子IL-22的上调和AhR受体的活化增强，显示出粪菌移植在恢复肠道屏障方面的潜在作用。

2.3胆汁酸与UC胆汁酸由肝脏中产生的胆固醇通过肠道微生物群在肠道中代谢形成，人类主要是鹅去氧胆酸（CDCA）和胆酸（CA）。胆汁酸的合成受到核受体FXR的负反馈抑制调节，肠道菌群可以通过胆汁酸的修饰调节FXR和TGR5（G蛋白偶联胆汁酸受体5）的信号传导，胆汁酸反过来也可以通过激活小肠中的先天免疫基因直接或间接地调节肠道微生物组成，进而影响宿主代谢。

胆汁酸可通过多种方式影响UC：（1）通过促进胆汁酸代谢细菌的生长和抑制其他胆汁敏感细菌的生长来塑造肠道微生物群落；（2）胆汁酸能通过破坏细菌细胞膜发挥直接的抗菌作用，而且还间接通过FXR诱导抗微生物剂（如iNOS和IL-18）的转录，通过免疫系统影响肠道微生物群，且微生物群的变化与胆汁酸组成的变化有关；（3）胆汁酸激活TGR5后可促进环磷酸腺苷（CAMP）升高，蛋白激酶A活化，导致靶蛋白磷酸化水平增加，抑制IL-1、IL-6和IL-8等炎性因子生成，发挥抗炎作用，同时增加肠道运动；（4）孕烷X受体（PXR）在肠道中表达，可由特定的胆汁酸激活。有研究显示，由于NF-κB的表达减弱和炎症细胞因子的表达减少，肠道PXR对炎症性肠病具有保护作用，但是胆汁酸是否能提供类似的PXR依赖性保护作用来对抗IBD仍需要更多的研究。

此外，肠道菌群产生的5-羟色胺（5-HT）也可加重肠道炎症。实验证明，5-HT合成抑制剂可减轻结肠炎小鼠模型的症状，它可通过信号转导影响肠道蠕动、分泌、血管舒张和营养吸收，无菌鼠实验发现5-HT生成减少且血中浓度降低。

基于肠道菌群的UC防治策略

肠道生态系统在维持宿主生理方面发挥重要作用，UC与生态失调有关，微生物在其发病机制中起关键作用。通过阐述肠道菌群及其代谢产物与UC之间的关联以及特定模型下的作用，可以思考并探讨UC的防治策略：

微生物方面：（1）宿主通过饮食或摄取外源性物质，对肠道微生物群的组成、基因表达和物质代谢产生影响。饮食通过改变基因组水平的功能和代谢，对肠道微生物群的组成产生影响；膳食成分可能通过增加微生物的多样性调节肠道菌群，有可能导致疾病易感性。因此，饮食方法有可能是最简单合理的治疗方法。针对UC，希望能更深入地解析宿主-微生物的互利共生性和环境因素的影响，进而形成新的治疗方法。（2）益生菌是一大类产生多种代谢产物，且对人体健康有益的菌群，肠道微生物的平衡对人体内环境稳定及肠黏膜损伤修复具有重要作用。（3）粪菌移植的应用。因为目前研究的临床结果不一致，其有效性难以确定，近期一项基于中国菌群移植平台的研究长期随访数据显示，粪菌移植是UC的一种安全、有效的治疗手段，这是迄今对粪菌移植治疗UC最大样本量、最长随访时间的研究。

代谢物方面：由于色氨酸代谢受宿主病理状态的影响，可以采用色氨酸及其代谢物作为临床诊断和预后的生物标志物。色氨酸代谢物的生物学效应以及疾病状态下的改变可能成为治疗的一个新的突破点，通过色氨酸代谢物的直接作用或靶向受体进而间接操控肠道菌群。然而，宿主与微生物间的相互作用以及疾病具有复杂性，因此需要进一步研究来完善。

人们采用相应的技术发现UC治疗药物（如5-氨基水杨酸等）在无菌动物和抗生素处理的动物体内代谢产物存在差异，从而确定水杨酸磺胺吡啶等化合物是由肠道微生物代谢的，为探索肠道微生物群的作用提供了一条途径。因此更深入地解读肠道菌群的作用可以帮助我们寻找新的治疗方案。

尽管肠道微生物及其代谢物的研究为UC的治疗开辟了新的途径，但是饮食干预过程中的不确定性，益生菌疗效的可靠性，抗生素杀菌的广谱性，粪菌移植的持久性，益生菌的最佳配伍、给药时间、反应持久性，粪菌移植的有效管理和伦理问题等仍不明确，还需要去探索。且当前多数研究均在动物模型中进行，动物与人类的解剖结构、行为生理、定植菌群以及模型与人类疾病的复杂性均存在差异，研究的结果有待商榷。因此，仍需进行大量的实验研究和严密的实验设计评估研究结果，进而为疾病的治疗提供新的思路和手段。

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