肥胖与肠道菌群相关性研究进展

肥胖与肠道菌群相关性研究进展

供稿人：董苗苗整理编辑：谢许茵

前言

肥胖是当今一个严重的公共健康问题，主要表现为能量失衡，能量摄入超过能量消耗，并且是糖尿病、心血管疾病和癌症等多种疾病的危险因素，对人们的经济和生活造成了很大的影响。肥胖症的病因较复杂，目前认为与环境、遗传、生理、代谢、行为及心理等多种因素有关。近年来，随着对肠道菌群的研究不断深入，越来越多的证据表明肠道菌群与肥胖密切相关。

1.肠道菌群概述

肠道菌群是处于动态平衡的生态系统，与其宿主共同进化[1]。目前，随着各种分子技术广泛应用于肠道微生物群落的研究中，定植在人和动物肠道中的微生物群落结构和功能在逐步得到揭示[2]。正常生理状态下，成人肠道菌群的种类达多种，其数量是人体自身细胞总数的10倍，编码的基因数是人类基因的倍[3]。肠道微生物的种类繁多，肠道内的优势菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门组成，占据了肠道菌群的97%以上[4]。正常情况下，肠道菌群与宿主维持共生关系，共同抵御外界病原体的入侵，维持机体的正常生长发育及新陈代谢[5]。但影响肠道菌群稳态的因素较多，其包括遗传、年龄、饮食、体重、药物、地理、卫生环境等，这些因素可能会引起肠道菌群和宿主之间微生态的失衡[6]。一旦肠道菌群失衡，将会引起机体相关疾病的出现(如肥胖)。

2.肠道菌群与肥胖的关系

肠道微生物在食物能量的消化、吸收、贮存中发挥重要作用，近年来多项研究表明肠道微生物失调与肥胖及其相关疾病密切关联[7]。肠道菌群在很大程度上影响宿主从食物中获取能量的能力。Fredrik等[8]人研究发现，含有菌群定植的C57BL/6小鼠比无菌C57BL/6小鼠摄入的能量减少，能量消耗增加，但体脂含量增加。同时肠道菌群在结肠发酵难消化的膳食纤维产生短链脂肪酸，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，从而为为宿主提供能量，促进脂肪的合成和存储。多项研究表明，肥胖与肠道菌群的结构改变有关。Ley等人[9]饲喂相同富含多糖饮食的肥胖ob/ob小鼠、瘦肉ob/+小鼠和野生型小鼠，并对其远段肠断（盲肠）菌群中个细菌16SrRNA基因序列进行分析，发现胖ob/ob小鼠拟杆菌门的丰度减少了50%，厚壁菌门的丰度增加了50%。肥胖人群与消瘦人群相比，肠道菌群的比例失调，同时细菌总数量及生物多样性也下降。研究表明通过比较体重正常的受试者和肥胖受试者的远端肠道菌群，发现肥胖受试者含有更少的拟杆菌门和更多的厚壁菌门[10]。Chatelier等[11]对丹麦名志愿者研究发现，肥胖者和非肥胖者肠道菌群在基因组的数目和菌群丰度上显示出差异，肥胖者菌群丰度明显降低。肠道菌群结构与数量的改变与肥胖发生发展有一定联系，肠道菌群的作用日益受到重视。

3.肠道菌群影响肥胖的潜在途径

3.1调节血脂含量

血脂指的是血浆中所含的脂类，主要包括三酰甘油、胆固醇、磷脂及非酯化脂肪酸等。血脂异常通常与肥胖等代谢综合症有关，大量的研究表明肠道中的肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等多种菌属与脂代谢有着密切的关系。Sharpe等人[12]发现食用发酵乳制品可以使人体肠道中的菌群受到影响，血清胆固醇的浓度降低。VidyaR等人[13]通过常规和无菌的方式饲养韦伯斯特小鼠，并比较血清代谢组和血清中的脂质体，常规小鼠的血清代谢组的特征是能量代谢物水平升高，而胆固醇和脂肪酸水平降低，进一步证实了肠道菌群对胆固醇代谢的影响。胆固醇是胆汁酸的前体，肠道微生物群也可以通过参与胆汁酸代谢来调节血脂，从肠肝循环中逸出的胆汁酸在结肠中经过细菌代谢，在人的粪便中形成二十多种不同的次生胆汁酸[14]。肠道菌群的失调会造成脂代谢的紊乱，正常的肠道菌群对于维持脂代谢的平衡有重要作用。

3.2调节肠道通透性

肠道正常菌群在肠道屏障的构建、维护及破坏方面均起重要的作用。肠道菌群中革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分之一脂多糖可引起慢性炎症，而低水平的炎症反应是肥胖的一大特点。高脂饮食引起肠道菌群失衡，促进肠道通透性的增加，导致脂多糖吸收入血。血液中的脂多糖可引发全身性低度炎症和胰岛素抵抗，同时脂多糖可以直接影响脂类的转运及其脂肪细胞的储存，从而引发肥胖[15]。Cani等人[16]通过高脂饲喂和人工注射低剂量大肠埃希菌脂多糖的小鼠，使他们血液中的脂多糖含量相同，发现小鼠都出现了糖耐量和代谢异常，同时体重增加，进而发展为肥胖。保护肠道屏障细菌的数量，降低肠通透性，使进入宿主系统的脂多糖含量降低，从而避免代谢性失调。有研究表明双歧杆菌、乳酸杆菌促进肠道黏液层黏蛋白的分泌，并抑制了大肠杆菌、荚膜梭菌等有害菌对黏液及上皮细胞的黏附[17]。肠道内的专性厌氧菌可产生丁酸为肠上皮细胞提供营养，增强上皮细胞的紧密链接来加强上皮细胞层的屏障功能[18]。维护肠道菌群正常避免肠道屏障的破坏，降低代谢性失调引发的肥胖。

3.3调节肠-脑轴

肠脑-轴是通过中枢神经系统（CNS）和胃肠道的多种神经系统（ENS）将大脑和肠道功能联系起开的双向应答系统，对宿主代谢稳态至关重要[19]。肠道微生物通过肠道激素以及迷走神经连接来影响肠脑-轴。肠道菌群通过短链脂肪酸和次级胆汁酸来调节肠道内分泌细胞中5-羟色胺的合成和释放，5-羟色胺作为一种神经递质，影响胃肠道的蠕动、分泌和吸收的过程[20]。肠道菌群通过调节内分泌细胞分泌的肠道激素来调节食物的摄入。肠道激素包括胰高血糖素样肽（GLP1），肽YY（PYY），缩胆囊素(CCK)等[16]。肽YY是一种餐后释放的厌食激素，肽YY通过刺激迷走神经传入神经元和下丘脑上的Y2受体抑制食物摄入，产生饱腹感，减少食物的摄入[21]。探究肠道微生物、肠-脑轴之间的关联有助于理解他们与肥胖之间的复杂相互关系，从而利于改善肥胖状态。

4.以肠道菌群为靶点的肥胖改善方式

肠道菌群对于维持人体健康十分重要，科研工作者从多方面和多角度研究了肠道菌群在肥胖发展中的作用机制，为肥胖的治疗提供了新思路与方法。现在调节肠道菌群的方式主要有饮食、益生菌、粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，FMT)和运动等。

4.1调整饮食结构

饮食是决定大肠菌群结构和功能的重要因素，饮食结构的改变可使大肠微生态系统发生长期而持续的改变。任婷婷等人[22]用高脂饲料和普通饲料饲喂SD小鼠，30天后取大鼠粪样进行菌群分析，发现高脂饮食可导致肠道菌群的改变。其中乳酸杆菌、双歧杆菌及肠球菌的数量显著降低，而肠道中肠杆菌的数量呈上升趋势[23]，同时高脂饲料的饲喂会使血浆浓度中的脂多糖含量过高，高血浆浓度的脂多糖会破坏肠黏膜的完整性，大量的脂多糖穿过肠黏膜被人体吸收[24]。陈杏云[25]研究高脂饮食和燕麦β-葡聚糖对菌群人源化小鼠生理及肠道菌群的影响，在高脂饲料中添加5%的燕麦β-葡聚糖进行膳食干预，发现高脂饮食降低人源化小鼠肠道菌群中乳杆菌属和拟杆菌属细菌多样性，但燕麦β-葡聚糖能增加高脂饮食饲喂的人源化小鼠肠道乳杆菌属与拟杆菌属细菌多样性。高糖的摄入也会改变肠道菌群的结构，RIzzatti等[26]人用高糖饮食饲喂6周龄C57BL/6J小鼠，12周后发现与正常饮食的小鼠相比较，肠道的微生物多样性降低以及促进炎性因子的释放，引起机体的持续性低水平的慢性炎性反应。不同的饮食方式可以调节肠道菌群的结构以及肠道的通透性，饮食结构的健康对肥胖的治疗与预防发挥重要作用。

4.2补充益生菌

益生菌通常是定植于动物肠道、生殖系统内，能产生有健康功效的活性有益微生物(细菌或者酵母)的总称[27]。最常用的益生菌是乳酸菌和双歧杆菌。Kadooka等人[28]研究食用加氏乳酸菌SBT可以减少腹部、腰部和臀部脂肪的沉积。ShimazuTomoyuki等人[29]用乳酸杆菌处理过猪肠道上皮细胞，其通过Toll样受体4产生的白细胞介素IL-8的表达量比未用乳酸杆菌处理的细胞的表达量相对降低，显示乳酸杆菌发挥了免疫保护作用。双歧杆菌在新生儿出生数小时后便可以在肠道中定植，维护了肠道正常菌群的平衡，抑制病原微生物的生长。有研究表明双歧杆菌能产生H2O2，从而激活机体产生过氧化氢酶，抑制和杀灭有害菌，同时双歧杆菌细胞表面可以吸附胆固醇，降低人体吸收胆固醇的量[30-21]。Cani等[32]人研究发现双歧杆菌在小鼠体内增多，小鼠体内促炎因子减少，减轻了炎症反应。其它益生菌（如多形拟杆菌）可以加速脂肪的氧化分解，缓解高脂饮食所致体重增加。益生菌在改善肠道微生态的平衡发挥举足轻重的地位。

4.3粪菌移植

粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）指的是健康人粪便中的功能菌群，移植到患者肠道，重建新的肠道菌群，实现疾病的治疗[33]。有研究表明将肥胖人群的肠道菌群转移到无菌小鼠，小鼠的表型为肥胖，证明肠道菌群与肥胖之间存在联系[34]。Vrieze等人[35]对患有糖尿病患者的进行了FMT治疗，结果显示糖尿病患者的空腹甘油三酯水平显著降低，在治疗6周后糖尿病患者增加了对肝脏胰岛素的敏感性。但是FMT用于疾病治疗的安全性，人们对此仍存在质疑。Angelberger等[36]人对5例重度结肠炎患者采用各种抗炎失败后，接受了FMT的治疗，短时间内出现体温升高，严重的腹泻状态，FMT治疗失败。FMT作为一种新的治疗疾病的有效途径，需要进一步探索，从而提高其安全性，为多种临床疾病治疗提供新的选择。

4.4运动

运动作为一种干预手段，能够有效调节肠道菌群的分布，提高菌群多样性，促进肠道微生态平衡。在动物和人体研究中发现，肥胖型肠道中拟杆菌与厚壁门菌的比值均低于正常型[37-38]。运动能够改善肠道失衡，从而有效地减轻肥胖症状。Evans等人[39]研究发现运动可以改变高脂饮食小鼠的肠道菌群，有效阻止了厚壁门菌丰度的升高。Denou等人[40]研究也发现，高强度运动训练可在饮食诱发的肥胖症中增加小鼠远端肠道菌群的多样性和提高代谢能力，尤其显著降低了厚壁菌门的水平。厚壁门菌能够促使机体有效的吸收来自食物中的热量，降低其丰度，有效地缓解了肥胖症状。同时运动也会调节肠道菌群对短链脂肪酸的分泌，短链脂肪酸中的丁酸具有抗炎的功效，降低炎症的发生，促进机体的健康[41]。

5.结语

在动物和人类的研究中，大量的证据表明肠道微生物在肥胖的发展中具有一定的作用。通过膳食结构干预、补充益生菌、粪菌移植（FMT）和运动多种探索，以期通过改变肠道微生态而达到减轻体重的目的，为肥胖症的治疗提供了新思路。未来的研究将需要进一步探索肠道菌群中各种细菌之间复杂的相互关系，进一步探索肠道菌群对肥胖的作用，以帮助减缓全球日益加剧的肥胖症。

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