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人类微生物组肠道菌群及其相关研究
肠道菌群的主要成员
人类体内肠道驻扎着约40万亿个细菌，其中共有-1,种细菌[1]，这些细菌以各种方式组合成了一个“菌群王国”，我们现在就看下这个王国的成员都有哪些“关键人物”？
肠道菌群的主要成员包括6大类：即双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属、芽孢杆菌属、肠球菌属和肠杆菌科，这些成员的生物学分类关系如下表所示：6个成员中乳酸杆菌属和肠球菌属属于乳酸杆菌目，再加上芽孢杆菌属，三者同属于厚壁菌门。而双歧杆菌属则属于放线菌门，拟杆菌属属于拟杆菌门，肠杆菌科则属于变形菌门。
界
门
纲
目
科
属
细
菌
界
放线菌门
放线菌纲
双歧杆菌目
双歧杆菌科
双歧因杆菌属
厚壁菌门
芽孢杆菌纲
乳酸杆菌目
乳酸杆菌科
乳酸杆菌属
肠球菌科
肠球菌属
芽孢杆菌目
芽孢杆菌科
芽孢杆菌属
拟杆菌门
拟杆菌纲
拟杆菌目
拟杆菌科
拟杆菌属
变形菌门
γ-变形菌纲
肠杆菌目
肠杆菌科
（这里要更正一个概念：平常我们所说的乳酸菌与此处的乳酸杆菌属并不是同一个概念，乳酸菌是一个功能学的概念，指的是发酵糖类后主要产物为乳酸的一类无芽孢、革兰氏染色阳性细菌的总称，目前至少可分为18个属。此处的双歧杆菌属和乳酸杆菌属都属于乳酸菌）
下面让我们分别了解下这6员大将的具体属性
1.双歧杆菌属（Bifidobacterium）
排在第一位的是自然是双歧杆菌（上图就是），这位大将是年法国学者Tissier从母乳营养儿的粪便中分离出来的，它是一种厌氧的革兰氏阳性杆菌。不同年龄人群双歧杆菌的种类不同，5岁以下的儿童以婴儿双歧杆菌为主，青壮年以青春双歧杆菌为主，老人以长双歧杆菌为主，短双歧杆菌和两歧双歧杆菌在各年龄组也均可检出。双歧杆菌属内存在32个种，人类来源的只有12种，其中能在人体肠道中定植并用于食品中的双歧杆菌只有B.adolescentis（青春双歧杆菌）、B.breve（短双栖杆菌）、B.infantis（婴儿双栖杆菌）、B.longum（长双歧杆菌）、B.bifidum（两歧双歧杆菌）等5种。
2.乳酸杆菌属（Lactobacillus）
乳酸杆菌(Lacticacidbacteria)是一群杆状或球状的革兰氏阳性菌，可以发酵食物中的糖类(主要指葡萄糖)并产生大量乳酸。乳酸杆菌属是人类肠道中占优势的菌群之一，其含量与发育阶段和食物构成相关，正常成年人乳酸杆菌的含量低于1%[2]，分布广泛，从口腔到直肠始终都有该员大将存在。乳酸杆菌属经常见到的种包括L.acidophilus（嗜酸乳酸杆菌）、L.brevis（短乳酸杆菌）、L.casei（干酪乳酸杆菌）、L.delbrueckiisubsp.bulgaricus（德式保加利亚乳酸杆菌）、L.fermentum（发酵乳酸杆菌）、L.plantarum（植物乳酸杆菌）、L.reuteri（罗伊氏乳酸杆菌）、L.rhamnosus（鼠李糖乳酸杆菌）等。
3.拟杆菌属（Bacteroides）
拟杆菌属(Bacteroides)是指革兰氏染色阴性、无芽孢、专性厌氧的小杆菌，也称类杆菌属，可分解食物中的蛋白质和葡萄糖，产生琥珀酸、乙酸、甲酸、乳酸和丙酸等。该属中比较重要的是脆弱拟杆菌和产黑色素拟杆菌。脆弱拟杆菌主要存在于肠道，比肠内的大肠杆多~1,倍，根据抗源性不同，可分成脆弱、多形、吉氏、普通和卵形5个种。产黑色素拟杆菌常与其他菌(如大肠杆菌等)混合感染，有中间型、产黑色素和列氏3个亚种。
4.芽孢杆菌属（Bacillus）
芽孢杆菌是肠道中正常菌群的重要组成成分，革兰氏阳性，严格需氧或兼性厌氧的有荚膜的杆菌。该属细菌的重要特性是能够产生对不利条件具有特殊抵抗力的芽孢，其主力部队为纳豆芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌等。其中地衣芽孢杆菌细胞形态和排列呈杆状、单生，可调整菌群失调达到治疗目的，可促使机体产生抗菌活性物质、杀灭致病菌，能产生抗活性物质，并具有独特的生物夺氧作用机制，能抑制致病菌的生长繁殖。枯草芽胞杆菌革兰氏阳性菌，可利用蛋白质、多种糖及淀粉，分解色氨酸形成吲哚。
5.肠球菌属（Enterococcus）
肠球菌属细菌球形或卵圆形，在液体培养基中呈成对或短链，不生芽孢，革兰氏阳性，兼性厌氧，化能异养。可发酵的碳水化合物范围广泛，主要产L(+)-乳酸，但不产气。
肠球菌属是肠道的正常栖居菌，对许多抗菌药物表现为固有耐药，如复方增效磺胺、头孢菌素、克林霉素和低浓度的氨基糖甙类等。目前肠球菌是革兰阳性菌中仅次于医院感染病原菌，肠球菌不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等。临床上分离率最高的是粪肠球菌（Enterococcusfaecalis），其次是屎肠球菌（EnterococcusFaecium）。
6.肠杆菌科（Enterobacteriaceae）
肠杆菌科包括无芽孢、周身鞭毛或无鞭毛的革兰氏染色阴性直杆菌，一般该科下分5族12属（主要的属包括埃希氏菌属（本属只有大肠杆菌1种）、沙门氏菌属、志贺氏菌属（本属是人类细菌痢疾的病原菌，通称痢疾杆菌。）、克雷伯氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属（条件致病菌）、耶尔森氏菌属等），发酵反应和血清反应是肠杆菌科细菌分类的重要依据，对糖类发酵有两个主要途径：一是代谢主要终产物为混合有机酸，包括琥珀酸、乳酸、乙酸和甲酸；另一代谢主要终产物为中性溶剂，包括乙醇和丁二醇。
到这里大家也都熟悉了肠道菌群中都有哪些“关键人物”存在了，它们在肠道内存在的丰度如何？小白调研了相关文献并汇总如下：
肠道细菌主要菌属
（科）
IBS病人和健康人粪便菌群比
较[7]
（Log10Mean(Upper95%CI)TargetGenomes/gFeces(w/w)）
人粪便的优势菌
检测[6]
（Log10cells/g(wetwt)）
青年人肠道菌群研究[8]
（X±SD/[log10CFU/g(wet)]）
双歧杆菌属
9.35
9.9
男性
女性
乳酸杆菌属
7.55
未检测
9.36±0.28
9.06±0.46
肠球菌属
7.37
未检测
8.48±0.74
7.82±1.03
芽孢杆菌属
未检测
未检测
6.22±1.22
5.43±0.88
拟杆菌属
脆弱拟杆菌8.04
脆弱拟杆菌10.5
肉毒梭状芽孢杆菌5.97±1.15
肉毒梭状芽孢杆菌4.62±0.90
肠杆菌科
7.37
未检测
9.88±0.36
10.04±0.46
大肠杆菌7.61±0.52
大肠杆菌7.08±0.82
*特殊说明：上面的数据都是对应文献中正常人的肠道菌群特定分类的丰度值。
通过上面的3篇文献的阐述，我们可以知道肠道菌群的组成比例大致保持稳定，但是存在年龄和性别的差异。下面汇总的文献则是疾病与正常人的肠道菌群组成的比较：
肠道细菌主要菌属（科）
肠道菌群正常参考值
的检
测[3]
（老年组VS青壮年组）
16SrDNAqPCR检测溃疡性结肠炎肠道菌群变化[4]
（病例组VS正常组）
16SrDNAqPCR法分析UC患者肠道菌群变化[5]
（UC活动期：UC缓解期:正常对照）
IBS病人和健康人粪便菌群比较[7]
（腹泻型IBS：对照组，便秘型IBS：对照组）
双歧杆菌属
↓:-
↓:-
↓:-:-
↓:-，↑:-
乳酸杆菌属
↑:-
↓:-
↓:-:-
↓:-，↑:-
肠球菌属
↑:-
未检测
-:-:-
↓:-，↓:-，
芽孢杆菌属
未检测
未检测
未检测。
拟杆菌属
↑:-
脆弱拟杆菌，-:-，↓:-
肠杆菌科
↑:-
大肠埃希菌↑:-
大肠杆菌-:-:-
大肠杆菌上升，差异不显著。
备注：-：指的是基准值，以对照组的样本的肠道菌群的特定分类的丰度值为准。
↑：相对于对照组来说，实验组的肠道菌群的特定分类的丰度值上升，标记为红色。
↓：相对于对照组来说，实验组的肠道菌群的特定分类的丰度值下降，标记为绿色。
总的来说，人体患病之后双歧杆菌和乳酸杆菌比重会下降，而肠杆菌科和肠球菌属则上升，原因在于这2个分类中含有一些致病菌。比如肠杆菌科的志贺氏菌属可以引起人类的细菌性痢疾，而肠球菌属不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等。
肠道菌群中益生菌与人体机能的关系
上文已经描述了肠道菌群中都有哪些“关键人物”，并且调研了这些大将在健康人群和疾病人群的丰度变化，提示肠道菌群的丰度变化与疾病相关，这种相关性是通过什么机制实现的？
人类体内肠道驻扎着约40万亿个细菌，其中共有-1,种细菌[1]。这些细菌组成了一个庞大的“菌群王国”，这个菌群王国中又包括了六员大将：双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属、芽孢杆菌属、肠球菌属和肠杆菌科。现在我们就来接着聊，肠道的这个“菌群王国”都在做些什么？
肠道菌群主要盘踞在结肠里，通过菌群本身和代谢产物两种方式对人体施加影响。不难想象，肠道菌群本身虽然被限制在结肠，但是菌群的代谢产物可以通过免疫系统、血液循环系统和神经系统周游全身。古有说女娲造人，就是水和成泥，那么在肠道的细菌王国里，游走的菌群代谢产物和产生他们的肠道菌群，也正是构建人体宫殿的重要原料。
近期PieterC.Dorrestein的一篇综述系统介绍了肠道菌群的代谢产物和肠道菌群-宿主的共代谢产物对不同器官的影响[2]，如下图所示，SCFA/PSA、PGN、TMA和4EP都是肠道菌群的产物，它们可以分别调节身体的免疫系统、骨骼、心血管系统和神经系统，进而影响人体生理机能和心理健康。
1.肠道菌群与免疫系统
说到肠道菌群与免疫系统的关系，小白不得不先提出两个肠道菌群检索的高频词汇：SCFA和PSA。这两种物质是什么呢？
SCFA（short-chainfattyacids，短链脂肪酸），根据碳链中碳原子的多少，把碳原子数为1-6的有机脂肪酸称为短链脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸。大多是由食物中尚未被完全消化吸收的碳水化合物在结肠腔内经肠道菌群酵解生成[3]，也有少量来自于膳食蛋白和内源性蛋白，例如粘膜和脱落上皮细胞[4]。
PSA（polysaccharideA，多聚糖A），多数细菌的荚膜由多糖组成，多糖的分子组成和构型多样，令其结构极为复杂，成为细菌血清学分型的基础。
肠道菌群产生的SCFA和PSA可以直接影响抗炎症的Treg细胞（抑制炎症）的发育和功能，在无菌小鼠结肠炎模型中，SCFA尤其是丙酸盐直接增加了Treg细胞的比例和绝对数量，从而增强了Treg细胞对炎症的抑制[5]。YukihiroFurusawa[6]的研究则表明梭状芽胞杆菌XIVa产生的丁酸盐在体内和体外实验中都可以直接促进Treg细胞的分化。来自于脆弱拟杆菌的PSA可以诱导Foxp3+Treg细胞的发育和功能从而阻止肠道和中枢神经系统的炎症[7][8]。
关于肠道菌群与免疫系统的关系下面的这个图[9]则是很好的注解，肠道菌群驱动的免疫稳态，肠道菌群中的SFB和S.typhimunum分别促进Th17和Th1细胞的产生，从而促进机体的炎症反应，而B.fragilis则促进Treg细胞的产生，而Treg细胞产生的IL-10可以抑制Th17和Th1细胞的功能，从而发挥抗炎症的作用。
SFB：分节丝状菌，segmentedfilamentousbacteria；B.fragilis：脆弱拟杆菌，Bacteroidesfragilis；
S.typhimunum：鼠伤寒沙门氏菌，Salmonellatyphimunum；Macrophage：巨噬细胞；Dendriticcell：树突状细胞；Th1cell：1型辅助性T细胞；Th2cell：2型辅助性T细胞；Tregcell：调节性T细胞
2.肠道菌群与骨骼代谢
如果说肠道菌群与免疫系统的关系是微生物研究的一个经典课题，那么肠道菌群与骨骼代谢的关系就可算是更为扩展的新发现了。最新研究发现，在小鼠体内肠道菌群可以调节骨量。据KlaraSj?gren[10]报道，相对于正常小鼠来说无菌小鼠的破骨细胞减少骨量增加，如果将正常小鼠的肠道菌群定植于无菌小鼠，那么骨量恢复正常，与这种现象伴随的是免疫系统的异常，无菌小鼠骨髓中CD4+T细胞和CD11b+/GR1破骨前体细胞减少，定植正常的肠道菌群之后恢复正常。与正常小鼠比较，无菌小鼠的骨骼和骨髓中炎症因子的表达减少，这些现象表明肠道菌群是通过调节免疫系统的状态从而影响破骨细胞介导的骨吸收。
肠道菌群通过调节免疫反应从而影响骨量，对于细菌来说能直接驱动免疫反应的自然是细胞壁表面的肽聚糖，因此是否某些细菌的肽聚糖（Peptidoglycan，PGN，存在于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁中，是由乙酰氨基葡萄糖、乙酰胞壁酸与四到五个氨基酸短肽聚合而成的多层网状大分子结构。）就可以直接影响骨骼代谢就是一个需要验证的问题，Zai-QingLiu[11]的研究则是直接将纯化的金黄色葡萄球菌肽聚糖直接注入小鼠的关节处导致了关节炎，并且关节炎的表现与注射的剂量直接相关。
3.肠道菌群与心血管系统
肠道菌群的代谢产物与心血管系统的热点自然非氧化三甲胺（TMAO）莫属，ZenengWang[12]的研究表明饮食中的磷脂酰胆碱在肠道中消化成胆碱，然后被肠道菌群转化成三甲胺（TMA）后被吸收进入肝脏，在肝脏中经黄素单加氧酶催化生成氧化三甲胺，从而增加动脉粥样硬化风险。
如何降低TMAO的产生从而降低动脉粥样硬化的风险？ZenengWang[13]继续之前的研究，找到1种化合物DMB（3，3-二甲基-1-丁醇），它与胆碱的化学结构类似，因此可以与微生物的三甲胺裂解酶结合，抑制胆碱向三甲胺的转化过程，从而减少血液中的TMAO。
4.肠道菌群与神经系统
肠道菌群的信号可以通过3种机制传递到大脑[14]，（1）直接激活迷走神经将信号从肠道神经系统传递到中枢神经系统；（2）产生或者诱导产生各种代谢物，穿过肠道屏障进入血液循环系统，跨越血脑屏障调节神经功能；（3）微生物相关的模式分子或者代谢物（比如LPS、BLP和PSA），通过影响免疫系统影响神经生理。
已经有很多研究表明肠道菌群的失调与很多精神疾病（比如自闭症、帕金森病、老年痴呆症、抑郁症等）有密切的关系，这里我们分析一个自闭症的案例。ElaineY.Hsiao[15]制造了自闭症谱系障碍的小鼠模型（同时伴随肠道通透性增加、肠道菌群紊乱和血清代谢组学改变的症状），采用脆弱拟杆菌处理之后，自闭症谱系障碍的小鼠各项指标均得到改善，ElaineY.Hsiao筛选了一种血清代谢物4EPS（4-ethylphenylsulfate，在自闭症小鼠组组浓度处于高水平状态但是经过脆弱拟杆菌处理后浓度水平降低），用之处理正常小鼠引起了焦虑行为。之前的研究[16]表明梭状芽孢杆菌的一些种可以产生4EPS的前体4EP（4-ethylphenol），这和本实验的结果一致，本实验中梭状芽胞杆菌的毛螺旋科和血清中的4EPS在自闭症小鼠中都升高，经过脆弱拟杆菌处理之后都降低。
40万亿之多的肠道细菌们熙熙攘攘的挤在肠道这个大观园里，他们和他们的产物协同影响着人体的骨骼、心血管、免疫系统和神经系统等。本文结合目前大热的一些肠道菌群代谢物的研究进展，对肠道菌群的调节作用作了精简版的探讨，但是实际上肠道菌群本身和代谢产物与人的身体的交互是非常复杂而有趣的。
