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肠道微生态紊乱对肝脏疾病进展的促进作用
肠道微生态紊乱对肝脏疾病进展的促进作用
任志刚周琳王伟林郑树森（浙江大医院）
中华消化杂志,,35(02):-.DOI:
10./cma.j.issn.-..02.以下内容和版式版权归属中华医学会，未经授权不得转载
肠道微生态与人体存在共生关系，是人体不可缺少的重要组成部分[1]。其在食物的消化吸收、维生素的合成、机体的免疫反应、代谢水平、抵抗致病菌定植等多个方面影响人体健康[2]。肠道微生态失衡可促进许多疾病的发生、发展，包括肝病[2]。肝脏与肠道有紧密的解剖与功能关系，肠道微生物在肠道中与宿主相互作用，通过肝肠循环和微生态–肝脏轴，在肝脏炎性反应、肝损伤、慢性肝纤维化、肝硬化和肝肿瘤的发生、发展中有重要作用[3,4]。肝脏炎性反应和疾病[包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(non–alcoholicfattylivrdisas,NAFLD)、病毒性肝病和肝硬化等]往往伴随肠道渗透能力和微生态改变；在疾病状态下，肠道微生态紊乱可促进肝脏慢性炎性反应，导致慢性纤维化，促进肿瘤形成[3,4]。因此，研究肝病时的肠道微生态变化，探索肝病进展与肠道微生态变化的相互作用关系，寻找肝病潜在的微生物型治疗手段，是具备明显科学性和前沿性的课题。
一、肠道微生态紊乱对酒精性肝病进展的促进作用
酗酒是慢性酒精性肝病的主要原因之一。酒精性肝病表现多样，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展为酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化等。在严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭。
酒精性肝病与肠道微生态变化密切相关。Mutlu等[5]发现，在酒精性肝硬化患者的粪便中，拟杆菌比例明显降低。在酒精性肝病Tsukamoto–Frnch模型中，肠道细菌过度生长，菌群失调表现为益生菌如乳酸菌属(Lactobacillus)、片球菌属(Pdiococcus)、明串珠菌属(Luconostoc)和乳球菌属(Lactococcus)的比例明显减少，定量PCR也证实在乙醇相关的疾病中肠道乳酸菌数量减少[6]。临床试验指出，患者摄入益生菌可改善乙醇诱导的肝损伤[7]。因此，过量摄入乙醇往往导致肠道菌群紊乱。
肠道微生态紊乱在酒精性肝病发病机制中扮演重要角色。一方面，肠道菌群紊乱促进酒精性肝病患者肠道渗透性增加。肠道细菌可代谢乙醇，并产生乙醛。乙醇和乙醛能破坏肠道紧密连接的完整性；肠道微生物也能合成乙醇，对肠道屏障产生有害作用[8]。同时，益生菌减少可促进紧密连接屏障丧失。另一方面，增强的肠道渗透能力为微生物代谢产物从肠腔移位至肠外器官提供了便利，从而促进酒精性肝病的炎性反应。在摄入乙醇后，细菌产物易通过门静脉系统从肠道移位至肝脏，肠腔中的细菌总量决定了移位的细菌产物的数量[2]。因此，作为肝损伤启动因素，乙醇诱导的肠道微生态紊乱和细菌移位增加共同促进了酒精性肝病的发生、发展。
二、肠道微生态紊乱对NAFLD进展的促进作用
NAFLD是与肥胖和代谢综合征密切相关的代谢应激性肝病，是一种病变主体在肝小叶并以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征，但患者无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non–alcoholicstatohpatitis,NASH)和脂肪性肝硬化3种类型[9]。NASH是以肝脏炎性反应和纤维化为特征，大部分患者将发展为晚期肝纤维化和肝硬化。患者常伴有体质量过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病，以及血脂紊乱等易患因素[9]。
肠道微生态变化参与NAFLD发生、发展的过程，并发挥重要作用。LRoy等[10]指出，不同的肠道微生态组成能决定小鼠机体对高脂肪饮食的反应，促进NAFLD进展。与健康者相比，NAFLD和NASH患者肠道中柔嫩梭菌科菌群比例较低，产乙醇细菌比例上升，导致血液中乙醇浓度升高，提示产乙醇细菌参与了NASH发病，即乙醇代谢参与氧化应激及肝脏炎性反应过程[11]。
肠道微生态紊乱对NAFLD和NASH进展的促进作用主要是通过一些关键菌群的代谢产物来发挥的。作为微生物的一种代谢产物，乙醇直接参与肝脏的氧化应激和炎性反应过程，进而促进肝病进展。乙醇被小肠吸收后，通过门静脉到达肝脏，在肝细胞中引起TG累积，通过产生的活性氧自由基和启动肝脏炎性反应，对已经累积脂肪的肝脏进行二次打击[12]。甘磷酸胆碱是参与NAFLD和NASH发病机制的另一重要代谢产物。饮食中甘磷酸胆碱的缺乏与NASH相关，其常被用于构建NASH动物模型。高脂肪饮食导致一种特异性的肠道菌群结构，可将饮食中的甘磷酸胆碱转化为甲胺盐，进而降低循环血中磷脂酰胆碱水平，并产生类似饮食中甘磷酸胆碱缺乏的效应，引起NASH[13]。磷脂酰胆碱对极低密度脂蛋白的合成和分泌是必需的，因而微生物诱导的甘磷酸胆碱缺乏可导致肝脏极低密度脂蛋白分泌减少，进而造成肝细胞中TG的累积。此外，NAFLD患者肠道渗透性增强，肠道紧密连接破坏明显，促进了微生物产物从肠腔移位至肠外器官。总之，肠道微生态紊乱诱导关键微生物代谢产物增多，通过门静脉循环到达肝脏，并产生炎性反应，促进NAFLD和NASH进展。
三、肠道微生态紊乱对病毒性肝病进展的促进作用
我国是世界上病毒性肝炎的高发地区，HBV携带者达1.3亿，每年乙型肝炎发病人数达万[14]，其中1/3至1/2可能进展为严重乙型肝炎肝硬化，甚至死亡。然而病毒性肝病进展为肝硬化的病理过程及致病机制尚不完全明确。
病毒性肝病和肝硬化患者的肠道菌群结构差异显著。在病毒性肝病患者中，肠道微生态失调及菌群代谢产物(内毒素、细菌DNA等)可通过肝–肠轴进入肝血窦，引起肝脏慢性炎性反应和纤维化[4]。Lu等[15]对HBV携带者、慢性乙型肝炎患者、失代偿期乙型肝炎肝硬化患者和健康对照者的肠道微生态进行研究，发现与HBV携带者和慢性乙型肝炎患者相比，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肠道优势菌群如粪肠球菌(Entrococcusfacalis)、肠杆菌(Entrobactriaca)、双歧杆菌(Bifidobactria)和乳酸菌明显改变；大肠埃希菌毒力基因拷贝数和检出率显著增高；肠源性微生物毒力基因多样性指数增加，而肠道中双歧杆菌与肠杆菌的比值(B/E值)降低，并指出B/E值可用于评估病毒性肝病患者的肠道微生态失调水平。
病毒感染和乙醇作用引起肝脏慢性炎性反应的机制可能相似。研究指出，HBV感染与肠道渗透能力改变及肠道微生态变化紧密相关，进而导致肝脏TLR和核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nuclotidbindingoligomrizationdomain–likrcptors,NLR)活化增加，促进肝脏慢性炎性反应[16]。Sandlr等[16]指出病毒性肝病患者脂多糖水平更高，其宿主免疫反应也更强烈，并随着肝病进展，其宿主炎性反应明显增强；肠道细菌代谢产物脂多糖诱导的局部和系统的炎性反应与肝硬化程度明显相关，可预测病毒性肝病的进展程度。因此，肝炎病毒(包括HBV和HCV)至少部分通过介导肠道微生态的改变而促进肝病进展。
四、肠道微生态紊乱对肝硬化进展的促进作用
肝硬化是各种慢性肝病的晚期阶段。其病理学标志是瘢痕组织替代了正常肝脏软组织，门静脉高压阻止血流通过肝脏，导致胃肠道淤血、组织水肿、胃肠蠕动减慢、肠道通透性增加；临床表现为肝细胞功能衰竭和门静脉高压症[17]。同时，肝功能损伤导致肝脏对药物、氨基酸等清除功能减弱，胆汁和胆酸分泌减少。这些因素都将直接影响肠道微生态的稳定和功能。
许多研究报道了肝硬化患者肠道微生态的特点。Chn等[18]分析了肝硬化患者肠道菌群的结构，拟杆菌属(Bactroidts)明显减少，而变形杆菌(Protobactria)和梭杆菌属(Fusobactria)增多；在科水平上，肠杆菌、韦荣球菌(Villonllaca)和链球菌(Strptococcaca)明显丰富；链球菌科与患者Child–Pugh分级呈正相关，而毛螺菌科(Lachnospiraca)与Child–Pugh分级呈明显负相关；潜在致病菌如肠杆菌和链球菌增多，而有益菌群毛螺菌减少。其他研究也指出了肝硬化患者肠道菌群的特点，潜在致病菌增加，伴随有益菌减少；不同病因的肝硬化患者，其粪便菌群结构却是相似的。Qin等[19]开展中国人群肝硬化患者肠道菌群的宏基因组测序，获得了万个非冗余肠道微生物基因集，其中36.1%的基因是首次被发现。构建的基因集中有个基因在肝硬化和健康志愿者中呈显著差异，可归类到66个基因簇，其中28个基因簇在肝硬化患者中富集，38个在健康志愿者中富集。基于15个微生物标志物，创建了高准确度的肝硬化患者区分指数，并在独立样本中验证。因而，靶向肠道微生物标志物可能是不同疾病诊断的有力工具。
随着肝硬化疾病的进展，肠道微生态的改变也呈进展的表现，并与肝硬化并发症(肝性脑病和自发性细菌性腹膜炎等)和预后紧密相关。在肝硬化期间，肠道微生态紊乱可导致内毒素水平增加，系统炎性反应增强，血氨水平升高，进而促进肝性脑病和感染发生[20]。Bajaj等[21]研究了例肝硬化患者(其中例门诊的代偿期肝硬化患者，54例门诊的失代偿期肝硬化患者，44例住院患者)的菌群结构，发现肠道菌群失调程度随着肝硬化进展而逐步加重，并与内毒素水平呈明显正相关；对于门诊肝硬化患者，肠道菌群在6个月内基本不变；对于并发肝性脑病的肝硬化患者，肝性脑病发展后的菌群失调更为严重；在纵向比较中，伴随感染发生前后的肝硬化患者，其菌群结构明显不同；严重的菌群紊乱与器官衰竭和病死率呈明显正相关。细菌感染是失代偿期肝硬化患者的常见并发症，在住院患者中的发生率为32%，其中自发性细菌性腹膜炎是最常见的类型，其70%～80%是由需氧革兰阴性肠道细菌(大肠埃希菌和克雷伯菌)引起的[22]。肝硬化患者肠道菌群紊乱与细菌移位及特发性细菌性腹膜炎的发生紧密相关，也与患者预后相关。在肝硬化患者中，细菌移位可诱导炎性反应和血流动力学紊乱[23]，能引起严重感染。肝硬化患者小肠细菌过度生长与机体内毒素血症紧密相关[23]，其促进了细菌移位和感染发生。另外，肠道的炎性反应和免疫监视改变都会促进细菌移位发生。
总之，肝硬化患者存在肠道微生态明显失调；而肠道微生态紊乱进一步促进细菌移位和感染的发生，与并发症增加明显相关，进而加重肝硬化的进展。
五、肠道微生态紊乱对肝癌进展的促进作用
肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，发病率居所有肿瘤的第7位，病死率居第3位；在男性人群中，其发病率居第5位，病死率居第2位[24]。年，全世界新发肝癌例，预计其中例将死于肝癌[24]。目前，大部分早期肝癌可通过手术、射频消融和肝动脉化学疗法栓塞等方法治愈，但很多患者被发现时已处于肝癌晚期，同时对放射疗法和化学疗法缺乏敏感性，预后很差，因而研究肝癌与肠道微生态的关系可能是肝癌早期诊治的新策略。
肠道微生态紊乱促进肝癌进展。Fox等[25]分别在致癌化合物和肝炎病毒转基因诱导的小鼠肝癌模型中发现，肠道微生态与肝癌形成风险密切相关，这一发现为肝癌风险评估和预防提供了理论支持。Dapito等[3]率先指出，肠道微生态和TLR4通过增加肝脏有丝分裂原免疫调节的表达和阻碍凋亡来促进肝癌进展，而肠道无菌状态则有效抑制肝癌的发展，明显减少肝癌体积，这表明肠道微生态可作为晚期肝病向肝癌进展的治疗靶标。Zhang等[26]在通过致癌化合物诱导的肝癌模型中发现了肠道微生态在肝癌发生、发展机制中的重要性，通过益生菌对肠道微生态进行适度调节，这可能成为一种新型的阻止肝癌进展的方法。随后，Yoshimoto等[27]报道，在小鼠肝癌模型中，高脂肪饮食会增加肿瘤的发生概率。高脂肪饮食改变了肠道细菌的组成，导致"脱氧胆酸"生成增加，后者是微生物胆汁酸代谢的副产品，会造成DNA损伤。这些发现表明饮食、微生物群和癌症之间的复杂的机制性联系，也提示了以肠道微生态为作用靶点的新型治疗方法。然而，目前有关临床肝癌患者肠道微生态的变化还鲜见报道，是亟待研究的重要问题。
六、展望
肠道微生态与人体健康和疾病密切相关，其动态平衡的破坏可促进肝病发生、发展。由于肝脏与肠道紧密的解剖与功能关系，肝脏疾病时，胆汁和胆酸的改变通过肝肠循环引起肠道微生态的明显变化；同时，肠道微生物及其产物在肠道中与宿主相互作用，通过门静脉系统进入肝脏，促进酒精性肝病、NAFLD、病毒性肝病和肝硬化的发生、发展，甚至促进肝癌进展。肠道菌群的结构与功能是相符的，其构成可反映人对疾病的易感性，因而，肠道微生物中关键功能菌可能成为肝病和肝病进展的新型生物标志物。
在肝病发生、发展过程中，肠道微生态往往呈现特定的菌群组成改变，因此，靶向肠道微生态治疗可作为肝病的一种潜在有效的治疗手段。肝损伤、肝炎、肝硬化和肝癌患者存在的肠道微生态失衡等问题，可通过粪便微生态移植来解决，其可成为一种潜在、有效的治疗肝病的方法。
参考文献（略）
