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炎症性肠病的发病机制
炎症性肠病(IBD，inflammatoryboweldisease)主要包括溃疡性结肠炎(UC，ulcerativecolitis)和克罗恩氏病(CD，Crohn’sdisease)。临床医生最早在北美和北欧的白种人中认识到该疾病，此后在东欧和西欧地区亦陆续发现IBD患者。近几十年来，IBD盛行之风又转向亚洲，尤以东亚各国为甚。从统计数据来看，亚洲各国在近20年内发病率逐年持续增长。这一发病现象与半个世纪前的欧美国家发病相似，提示了亚洲各国IBD发病与社会工业化，生活习惯西方化有关。因而推测IBD的发病机制复杂，可能由遗传、感染、免疫、环境等多方面因素相互作用形成。
1遗传因素Crohn本人早年就已发现克罗恩氏病发病有家族聚集性倾向。CD患者一级亲属患病率为13%-42%，UC为7%-17%。之后，人们又发现同卵双生子同患CD或UC的一致性高达50%和18%，而异卵双生子则分别为10%和4%，这一现象成为遗传因素与IBD相关的最好证据。HalfvarsonJ等甚至发现同卵双生的CD患者在临床表现、病变部位、预后情况等各方面都比较相似。
上世纪90年代起学术界兴起了基因连锁分析的热潮，通过分析最终在不同染色体上发现了9例IBD相关性候选区域，分别命名为IBD1-9。其中，IBD1被推测与小肠CD相关，IBD2则可能与结肠CD或广泛性UC相关，IBD3与小肠CD或结肠CD均相关，IBD5与早发型CD或肛周型CD相关。时至今日，在IBD1-9中有一些已发现IBD易感基因，而另一些还尚未明确突变位点。
年，首个易感基因NOD2问世。NOD2是定位在16号染色体上的CD易感基因，它总共有30种多态性，但仅有GR、fsCins、RW这三种突变与CD发病相关。欧美等国发现约40%CD患者存在NOD2突变，并且NOD2突变与发病存在量效关系。即当染色体中仅发生一个NOD2突变，则CD发病风险为2-4倍，而当染色体中存在两个NOD2突变，则风险升至20-40倍。NOD2编码肠道细菌识别蛋白，其通过识别细菌胞壁酰二肽（MDP）引发炎症信号转导通路活化。在动物实验中发现，NOD2突变的小鼠体内炎症信号转导通路过度活化，炎症细胞大量迁移，炎症因子异常释放，从而诱发CD产生。然而在NOD2缺失的小鼠实验中发现，NOD2缺失本身并不导致CD发生，而是因为该动物模型对细菌防御能力减弱，容易受到肠道细菌感染，从而易感CD。这提示了IBD的发病机制中，遗传与感染相互作用是必不可少的。
NOD2的问世为之后浩大的易感基因筛选工程拉开了帷幕。年发表的GWAS实验成为IBD研究历史上一个里程碑式的进步。GWAS实验之前，科学家总共发现了11个CD易感基因，GWAS实验不仅证实了先前发现的11个易感基因，并提出21个新发现的CD易感基因。这32个易感基因各司其职：例如ITLN1与肠道上皮细胞膜通透性相关，MUC19负责编码肠粘膜蛋白，ATG16L1、IRGM、LRRK2与细胞自噬作用相关，ILOSLG与抗原提呈相关等。这32个CD易感基因中亦有部分是UC易感基因，包括IL-23R、PTGER4、MST1、NKX2-3、IL-12B、ORMDL3、STAT3。此外，IL-10基因，ECM1等也被发现是UC特有的易感基因。比较而言，遗传因素对IBD的影响，CD较UC更为明显。
值得一提的是，遗传因素在各地区的IBD发病中起到的作用不尽相同。欧美国家IBD遗传现象较为普遍，亚洲中以西亚较东亚普遍。NOD2在我国以及临近的日本和韩国均未被报道。这提示遗传机制在地域分布上存在差异，东亚地区可能有较为独特的发病机制。
2感染肠道是人体中微生物最密集的器官。由于IBD临床表现以肠道症状为主，所以人们猜测肠道微生物可能参与IBD发病。临床医生发现IBD患者使用抗生素或要素饮食（减少粪便对肠道刺激）治疗后能改善疾病；病理医生发现肠道病灶处组织对微生物杀伤力下降；科研学者在动物模型中发现肠道在无菌情况下不会发生IBD，因而提出了“无菌就无病”的概念。以上种种迹象均表明了IBD和肠道微生物之间可能存在着某种关系。
一开始，人们的思维锁定在“某一种特定微生物”感染肠道后触发IBD。在这种思维作用下，不少微生物曾列入候选榜单：例如副结核杆菌、大肠埃希菌、李斯特菌、衣原体、酵母菌、艰难梭菌、麻疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒等。目前，这其中一部分微生物已被证实在IBD患者和正常人肠道内含量无差别；一部分微生物被认为可能在IBD患者肠道内含量增加，但并未得到普遍认同；还有一部分微生物如艰难梭菌、巨细胞病毒已被证实在患者肠道内含量增加，并可能是导致患者活动期病情加重，缓解期病情复发的原因。但大部分学者目前认为艰难梭菌和巨细胞病毒阳性只是IBD患者肠道防御能力下降后产生的临床效应，即二重感染，而并非是IBD病因。
之后一系列实验证实：IBD患者粪便和肠道中乳酸杆菌减少，并且活动期较静止期更为明显。人们将焦点渐渐转向“肠道菌群失衡”。年，LeyRE等首次提出了“致病群体”的概念并得到公认，这个概念的提出颠覆了单一病原微生物致病的观念。根据“菌群失衡”的理论，临床医生开始为患者补充肠道益生菌，并发现肠道益生菌的摄入能有效改善症状。这一事实也有力地证实了菌群失衡在IBD发病中起到了作用。但是，为什么患者肠道内出现菌群失衡现象仍无法解释。学者们推测这可能与多因素相关，如患者的遗传背景，肠道微生物组成、摄食、迁徙，肠道内PH值、温度、氧化还原情况等。
3免疫因素IBD是一种肠道免疫异常活化的自身免疫疾病。经典理论认为：在适应性免疫异常中，CD是以Th1细胞介导，体内以IL-4、IL-13等细胞因子升高为主的自身免疫病，而UC则由Th2细胞介导，主要表现为IFN-τ等细胞因子升高。我国学者发现我国UC患者结肠粘膜组织与外周血中Th2细胞明显增高，Th1/Th2减低；细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、IL-16、IL-17均有不同程度增高。近年来，Th17细胞和调节性T细胞这两个T细胞亚群在IBD发病中广受鍖椾含鍝噷娌荤櫧鐧滈鐥呭ソ涓硅姫鑳跺泭
