解密临床医师解读肠道微生物

徐弘君，消化内科主任医师。长期致力于肠道微生态疾病诊断和治疗的研究，先后在国家、省级以上刊物和出版社发表学术论文论著近百万字，曾主持参加国家重点课题肠道微生态制剂在消化道疾病治疗中的应用研究，获山东省科技情报学成果二等奖、山东省科技进步三等奖。近日在《生物产业技术》上发表综述阐述人类与肠道内微生物的共生关系。

现在越来越多的疾病和健康问题会与肠道微生物联系在一起。健康人的胃肠道中长期稳定寄居的微生物约有多种，细胞总数约是人体细胞的10倍，这些微生物之间以及微生物与人及环境间经过几百万年的协同进化形成了一种稳定的微生态系统，参与人体营养吸收、能量代谢、免疫等。当微生态系统被破坏时，人的营养、健康也会产生各种各样的问题。所以，人和肠道微生物之间是一种互惠共生的关系，体现在以下方面。

营养代谢

人类的消化道负责从摄入的食物中获取营养，分泌消化液将食物分解为可以吸收的物质，食物由口腔经胃、小肠到达结肠时剩余一些机体不可消化吸收的非淀粉多糖，这些物质最终可以被结肠中的微生物分解代谢掉。产生对人体有益的短链脂肪酸、宿主免疫相关的糖蛋白等。

人体中的胆酸、胆固醇和一些激素需要肝脏和肠道微生物共同代谢完成，微生物可以产生大量人体不具备的酶，协助肝脏代谢这些难分解物质，减轻肠道负担，肝肠协同还具有外源药物的解毒等功能。

肠道微生物能够合成维生素、氨基酸等供给人体，另外，肠道微生物可以促进肠粘膜上皮细胞增殖，促进肠道发育，很多实验表明，无菌饲养的动物会出现肠组织发育不健全现象。人体与肠道微生物的营养代谢关系不仅保证了食物的充分利用，而且微生物自身获得营养的同时，将原本无法降解的食物转化为对人体有益的物质。

免疫调节

“双屏障学说”肠道中的上皮细胞外有一层黏蛋白组成的黏膜，将肠道表面封闭形成屏障，阻止细菌与上皮细胞结合进入肠道细胞，并通过肠蠕动将附着在黏膜上的细菌一同排出体外，但黏膜有利于厌氧的双歧杆菌等定植、生长，这些肠道厌氧菌也有利于黏蛋白的分泌，促进黏膜生成，另外，他们还和“过路菌”竞争营养，代谢产物短链脂肪酸形成酸性环境屏障，从而抑制外来细菌生长。

“免疫应答假说”肠道中含有大量的免疫球蛋白（lgA），lgA和T细胞组成的免疫屏障对共生微生物没有免疫反应，而肠道中的双歧杆菌、乳酸杆菌等可以促进免疫系统完善。

基因层面

肠道微生物中含有多糖、氨基酸、代谢，维生素、类异戊二烯合成等相关的基因，补充了人体自身的不足。

肠道微生物与宿主之间代谢表型具有相关性，如肠道微生物和肝脏共同代谢脂类、激素等物质。

人类活动会影响肠道菌群

随年龄不同，人体肠道中微生物种类和数量显著不同，人类出生前处于无菌状态，出生后肠道微生物迅速定植，约一岁后数量达到成年人水平；随年龄增长，肠道中的双歧杆菌和乳杆菌数量减少，梭杆菌、拟杆菌数量增加。

饮食结构和含量会影响肠道微生物的种类和数量，母乳喂养的新生儿肠道中的乳酸杆菌、双歧杆菌数量明显高于人工喂养。食物中脂肪含量过高会导致肠道中双歧杆菌数量减少，肠杆菌数量增加。口服益生菌和益生元可以有目的地改变肠道菌群结构，增殖有益菌。

肠道菌群变动也会对宿主产生影响

肠道共生菌可以抑制肠道炎症的发生。当过量或长期使用抗生素、致病菌入侵导致肠道菌群失衡、多样性降低，会产生腹泻。

老年人肠道中的双歧杆菌数量减少，肠道蠕动能力降低，容易导致便秘。有益菌产生的短链脂肪酸减少、有害菌产生的内毒素、硫化氢、甲烷增多与结肠癌、肝病有关。

高脂饮食会破坏肠道平衡，肠道菌参与脂肪代谢，导致肥胖，恶性循环使得引发慢性炎症，2型糖尿病也与此有关。

最新研究表明，肠道菌与胰腺免疫有关联，幼儿和青少年时期的肠道微生物平衡遭到破坏与1型糖尿病有一定关系，另外，精神性疾病、特应性疾病等越来越多的疾病被发现与肠道微生物失衡有关。

共生微生物的研究如此火爆，共生微生物对我们的健康如此重要，那么问题来了，如果没有共生微生物，我们会怎样？

我们不可能生活在一个完全无菌的环境，我们也不可能构建一个无菌的人类，可是无菌动物因其不携带任何形式的共生微生物，为我们研究共生微生物与健康的关系提供了便利。很多研究对比了无菌动物与正常饲养动物的差异，下面我们就整理其中的部分研究结果，一起了解了解，如果没有共生微生物，我们会怎样？

1、结肠炎

在动物实验中，1%DSS诱导正常的小鼠出现轻微的结肠炎症，但是会造成无菌小鼠末端结肠严重的炎症。当把DSS的浓度增加到5%时（这个是动物实验中诱导结肠炎使用的浓度），正常的小鼠出现结肠炎症，可以安全度过整个实验期的七天，但是无菌小鼠在实验第一天就会出现直肠大量出血，血细胞急剧减少，在第3天肠道也不会出现损伤，但死于失血过度。这些结果暗示我们肠道菌群对诱导炎症不是必须的，但是，在某些药物下可能会通过诱导炎症起到保护作用。

2、脂肪存储

与正常小鼠相比，8-10周龄的雄性B6无菌小鼠身体总脂肪含量减少约42%，附睾脂肪减少约47%，而食物消耗却比正常小鼠增加约29%。无菌小鼠新陈代谢的速度降低约27%，血清瘦素、胰岛素和葡萄糖的水平也明显降低，而高血糖和胰岛素血症也会刺激脂肪生成。无菌小鼠在食物消耗量增加的情况下，身体脂肪含量却比正常小鼠低，一方面可能是因为肠道菌群能够代谢人体不能消化的食物摄取的多糖形成短链脂肪酸，提供多余的能量，同时短链脂肪酸又能诱导脂肪合成，另一方面因为肠道菌群能够抑制禁食诱导脂肪因子Fiaf的表达，使脂蛋白脂肪酶LDL的活性增加，增加肝脏脂肪生成，促进脂肪积累。可见共生微生物对于脂肪的存储发挥了重要的作用。

3、动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉硬化性疾病，主要病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积、平滑肌细胞和结缔组织增生，引起内膜灶性纤维性增厚及粥样斑块形成，使动脉壁变硬，管腔狭窄。ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠是一种研究人类动脉粥样硬化的常见动物模型。研究发现，给小鼠饲喂正常的饲料（无胆固醇）3-4个月，正常饲喂的ApoE-/-小鼠没有出现明显的动脉粥样硬化样斑块，而无菌的ApoE-/-小鼠在主动脉表现出明显的粥样硬化的斑块，而且发现大量由于细胞内脂质堆积形成的泡沫细胞。当给ApoE-/-小鼠饲喂高胆固醇饮食（胆固醇含量2%）时，两者的区别则不明显。这说明共生微生物对于动脉粥样硬化的发生具有保护作用。

同时也有研究表明，肠道共生微生物能够代谢胆碱和卵磷脂产生氧化三甲胺（TMAO），促进动脉硬化的发生，同时也会影响血小板功能，增加血栓形成的风险，而无菌动物的风险小很多，似乎肠道共生微生物又失去了其保护作用。其实研究还发现，长期给小鼠喂食胆碱会改变小鼠正常的肠道共生微生物的组成，而导致血液中TMAO升高，动脉硬化发生率显著升高，说明维持健康的肠道菌群非常重要。

4、抑郁、焦虑和认知行为

肠道菌群在中枢神经系统的发育和行为的发展中扮演者重要角色。研究发现无菌的成年小鼠在应激情况下表现为下丘脑-垂体-肾上腺轴反应性升高，而正常的成年小鼠无此表现。无菌的成年小鼠在高架十字迷宫实验中表现出焦虑程度下降，更经常且更长时间地作出一些危险的举动。另有研究也发现，无菌小鼠在强迫游泳中的不动时间明显减少，表现出抑郁样行为的减少。研究人员也发现，无菌成年小鼠海马齿状回中的脑源性神经营养因子表达上调，而且5HT1A受体和NMDA受体的表达也下调，这些特点都与应激反应和情绪性行为相关。

与正常小鼠相比，无菌小鼠也表现出非空间记忆的缺陷和工作记忆的损伤。无菌小鼠认知功能的改变伴随着脑源性神经营养因子和c-fos蛋白表达的降低，这两种蛋白在调节海马依赖的记忆中起着非常重要的作用。BDNF参与调控突触可塑性，特别是在海马神经发生的过程中，而c-fos是一个即刻早期基因基因，在海马依赖的长时记忆的形成中发挥重要作用。

5、免疫

无菌小鼠的免疫系统在组织、细胞和分子水平都存在缺陷。与正常小鼠相比，无菌小鼠有较多的和较大的淋巴系统和淋巴组织组分比如帕氏结、肠系膜淋巴结、肠道相关的淋巴组织、杯状细胞。无菌小鼠分泌的IgA抗体更少。尽管，无菌小鼠与正常小鼠的巨噬细胞在数量上没有差别，但是，二者在功能上有大的差别，比如，在酶活性和应对刺激的反应上。此外无菌小鼠的肠道上皮细胞周转周期及对应的免疫功能会发生改变，其他免疫细胞的分化和增殖都会受到影响。

6、骨骼代谢

骨骼是一个动态活性组织，它通过持续的重塑来维持其矿化平衡及自身的结构完整，其中具有骨形成功能的成骨细胞和具有骨吸收功能的破骨细胞在骨重塑的过程中起着关键的作用。在骨重塑过程中，破骨细胞粘附在旧骨区域，分泌酸性物质溶解矿物质，分泌蛋白酶消化骨基质，形成骨吸收陷窝；然后，成骨细胞移动到被吸收部位，分泌骨基质，骨基质经矿化而形成新骨。正常情况下，破骨与成骨过程有条不紊的进行，它们的平衡是维持正常骨量的关键。骨重塑过程的失衡则会导致骨质疏松的发生。无菌小鼠与正常小鼠相比，其骨量明显增加，破骨细胞数量明显减少，骨髓产生的CD4+T细胞与破骨细胞前体细胞明显减少，而在3周龄时重建无菌小鼠的菌群，骨量和破骨细胞数目以及骨髓产生CD4+T细胞与破骨细胞前体细胞都恢复正常。同时，无菌小鼠骨骼中的一些炎症细胞因子的表达也明显减少。所以共生微生物可能通过改变骨骼中的免疫状态，进而影响破骨细胞的生成，参与调节骨代谢。

7、血脑屏障

血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。完整的血脑屏障对大脑发育和功能非常关键，它发挥门卫的作用，控制人体血液循环系统与大脑之间分子和养分之间的交换。血脑屏障使脑组织少受甚至不受血液循环中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。无菌小鼠，从子宫内的生活开始，与正常小鼠相比，显示出更高的血脑屏障通透性。无菌小鼠中增加了的血脑屏障通透性从出生后一直维持到成年期，与一些调节内皮组织屏障功能的紧密连接蛋白occludin与claudin-5表达减少相关。让无菌成年小鼠重新定植菌群可降低血脑屏障通透性并提高紧密连接蛋白的表达。

8、皮肤伤口愈合

共生微生物通过调节免疫系统的发育影响宿主的健康和疾病。免疫细胞几乎参与伤口修复过程的所有方面，然而,我们并不清楚共生微生物对皮肤伤口愈合的影响。研究发现对于无菌的swiss小鼠，皮肤割伤伤口肉眼可见的伤口闭合速度比正常小鼠要快。组织学评估也发现同样的结果，无菌小鼠伤口上皮新生加快。无菌小鼠的伤口表现出嗜中性粒细胞的积累明显降低，而肥大细胞和巨噬细胞明显增加，巨噬细胞中一些与伤口愈合相关的基因的表达也明显升高。此外，无菌小鼠的伤口组织中抗炎症因子IL-10，血管生成因子VEGF的水平明显升高，血管生成增加。相反，无菌小鼠皮肤伤口处伤疤的形成以及促纤维化因子TGF-β1的水平明显降低。当给无菌小鼠重新定植菌群后，伤口修复的速度、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的积累、细胞因子的产生恢复到正常小鼠的水平。这说明，当不接触到任何微生物的时候，皮肤伤口的愈合速度加快且不容易留下疤痕。

9、社交行为

小鼠像人类一样也是社会性动物，有在稳定的社交情境下寻求安全和欢愉的天性。在动物模型中，社会性动机和对社会新颖性的偏好用三箱实验来评价。无菌小鼠尤其是雄性小鼠的社交行为表现出了严重的缺陷。正常小鼠对关于同种小鼠的笼子感兴趣，而无菌小鼠相反，对空笼子







































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