纠正肠道菌群失调预防治疗肥胖和2型糖尿病

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肠道菌群与肥胖及2型糖尿病关系的研究进展

纪立农

中华内分泌代谢杂志,,31(07):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07.

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一、肠道菌群概述

人体肠道中定植着大量微生物，由超过种细菌组成，主要来自于9个菌门，其中绝大多数可归入厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门。肠道菌群细胞数量()是人体细胞数量()的10倍左右，细菌重量约为1.5kg，数量如此之巨的细菌所携带的基因数是人体自身基因的倍[1,2]。肠道菌群基因组信息的总和被称为肠道宏基因组，是控制人体健康的人类第二基因组，与人体自身基因组共同影响着机体生理代谢[3]。诺贝尔生理医学奖获得者Ldrbrg提出，人是由人体真核细胞和体内共生的微生物群落所共同构成的超级生物体(suprorganism)，认为人体及其菌群之间存在着复杂的相互影响的过程[4]。

肠道菌群自人体出生时便开始形成，通过长期协同进化，已成为人体密不可分的一个环境因素，被称为人体后天获得的一个新系统或新器官，影响着人体的营养[5,6]、代谢[5]和免疫[7]等生理功能。正常肠道菌群的主要作用包括：营养与物质代谢，参与食物消化吸收过程[5,6]；在肠道黏膜上皮形成生物屏障结构，发挥生物拮抗作用；增强宿主的免疫功能[7]；合成有益物质维生素[8]等。肠道菌群是个动态变化的系统，受饮食结构等多种因素影响[9]。因其在调节人体正常生理代谢方面具有不可替代的作用，一旦肠道菌群结构改变或失调，则可能引起机体代谢紊乱[10,11,12]。目前越来越多的研究表明，肠道菌群可能与肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关[13]。以肠道菌群为切入点来探索代谢性疾病的发病机制已成为国际上的研究新热点。

二、肠道菌群与代谢性疾病关系探讨1．肠道菌群与肥胖关系的循证证据

肠道菌群影响脂肪存储：肥胖是机体能量代谢失衡的结果，即能量摄入、消耗和储存之间的平衡出现紊乱[14]。肠道菌群在能量代谢、尤其是脂肪代谢过程中起重要的调节作用[15]。年，Gordon研究小组首次提出肠道菌群作为一种环境因素调节脂肪存储的观点。在相同多糖饮食喂养的情况下，普通小鼠比无菌小鼠全身脂肪含量高40%，而当无菌小鼠肠道重新定植普通小鼠肠道菌群后，无菌小鼠体内脂肪含量在14d内增加了60%，这提示肠道菌群能帮助机体消化多糖以获得更多能量[16]。Turnbaugh等[17]将遗传性肥胖小鼠(ob/ob)的肠道菌群移植到野生型无菌小鼠体内，移植小鼠2周后脂肪存储量显著超过移植了健康小鼠菌群的对照组，表明肥胖表型可随菌群在不同个体间发生转移。

肥胖改变肠道菌群：动物实验发现，与正常小鼠相比，瘦素缺失的肥胖小鼠肠道菌群结构组成不同，表现为革兰阴性拟杆菌门丰度降低及革兰阳性厚壁菌门丰度升高[18]。临床试验也得出了一致的结果，Ly等[19]发现肥胖者比瘦者远端结肠拟杆菌门丰度降低90%而厚壁菌门丰度升高20%。Kalliomaki等[20]发现超重儿童比体重正常的同龄儿肠道双歧杆菌减少，而肠球菌增多。以上结果提示，肠道菌群比例失调与肥胖发生相关。

饮食改变肠道菌群：伴随着社会经济的高速增长，人类的膳食结构从低脂低糖的植物性食物到高脂高糖的动物性食物转变，与人体共生的肠道菌群也与时俱进地发生了改变。饮食诱导肥胖模型发现，与富含植物多糖的低脂饮食相比，高脂/高糖的西式饮食可增加肠道厚壁菌门和减少拟杆菌门的数量[21]。临床研究也表明，体型较瘦的志愿者增加总能量摄入后肠道菌群的结构发生改变，厚壁菌门增加而拟杆菌门减少[22]。肥胖志愿者在接受低脂饮食52周后，肠道拟杆菌门/厚壁菌门比例增加，体重下降[19]。因此，现代高脂高热量的不良饮食结构导致的肥胖很可能是通过改变肠道菌群来实现的。

以上研究表明，肠道菌群作为环境因素，与宿主相互作用，可能在肥胖的发生中发挥重要作用。肠道菌群参与调控宿主的能量代谢，促进脂肪合成和储存；肥胖者肠道菌群的结构组成与非肥胖者之间存在差异；膳食结构变化造成的肠道菌群改变可能促使肥胖的发生。

2．肠道菌群与2型糖尿病关系的循证证据

肠道菌群影响血糖和胰岛素抵抗：动物实验表明，无菌小鼠植入正常肠道菌群后葡萄糖摄入增加，血糖和胰岛素水平升高，并出现胰岛素抵抗[16]。杨晓庆等[23]研究发现，糖尿病小鼠粪便中乙酸、丙酸和正丁酸水平显著降低，D乳酸水平显著升高，由此推测肠道菌群代谢产物与血糖之间存在密切关系。此外，肠道菌群刺激机体免疫系统产生的白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子也会影响胰岛素敏感性和葡萄糖代谢[24]。

2型糖尿病患者存在肠道菌群失调：刘海霞等[25]研究证实，与健康对照组相比，2型糖尿病患者肠道菌群中双歧杆菌数量明显降低，粪肠球菌数量明显增加。Wu等[26]研究者发现，2型糖尿病患者肠道中普通类杆菌及双歧杆菌的数量明显低于非糖尿病患者，也支持肠道微生物构成改变与2型糖尿病有关。

肠道菌群参与糖尿病发病的前瞻性临床研究：Amar等[27]对基线时无糖尿病且体重正常的多例受试者进行了9年的随访，结果发现，随访结束后罹患2型糖尿病的患者其血液中细菌16SrDNA水平明显升高，16SrDNA水平升高者发生2型糖尿病及腹型肥胖的相对风险分别为正常者的1.35及1.18倍。由于血液细菌主要来源于肠道，因此该研究支持肠道菌群参与了2型糖尿病的发生。

以上证据表明，肠道菌群与血糖升高和胰岛素抵抗密切相关，其构成改变尤其是厚壁菌门数量增加和拟杆菌门数量减少，很可能参与了2型糖尿病的发病。而且，如前所述，肠道菌群与肥胖的发生具有一定相关性，而肥胖是2型糖尿病的重要危险因素。因此，肠道菌群可能通过直接和间接两种方式影响糖尿病的发生。

3．肠道菌群与肥胖/2型糖尿病相关的机制探讨

能量存储假说[28]：目前认为肠道菌群在帮助宿主利用营养物质的同时，产生的代谢产物对人体代谢表型有着广泛影响，包括肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和脂肪肝等。肠道菌群可能通过过度能量存储而导致代谢性疾病的发生，其主要机制包括：(1)发酵宿主自身不能消化分解的食物成分，将其转换为短链脂肪酸，促进脂肪合成和存储；(2)下调肠上皮细胞产生的禁食诱导脂肪细胞因子(FIAF)的表达，促进脂蛋白酯酶(LPL)表达，从而促进脂肪细胞中甘油三酯的合成；(3)降低肝脏和肌肉的AMP活化蛋白激酶(AMPK)活性，该酶是控制细胞能量代谢的关键酶，从而抑制依赖AMPK的脂肪酸氧化作用；(4)上调肝脏碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)和固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)mRNA的表达，从而促进甘油三酯在肝脏脂肪细胞中积聚；(5)肠道菌群的产物短链脂肪酸作为重要的信号分子，可减慢肠道蠕动，促进营养充分吸收。

炎症假说：近年来，肥胖及相关代谢性疾病如糖尿病等都被认为是慢性低度炎症性疾病。研究者发现，内毒素是肠道菌群参与代谢性疾病的早期触发因素及参与早期炎症级联反应的分子，而作为革兰阴性菌细胞壁成分的脂多糖是内毒素产生炎症效应的主要生物活性成分[29]。脂多糖与其受体CD14形成复合物并被免疫细胞表面Toll样受体4(TLR4)识别，引起一系列非特异性炎症反应[30,31,32,33]。菌体死亡后释放出的脂多糖与其它细菌碎片能够移位到靶组织如血液、肝脏、脂肪细胞、血管壁，从而干扰免疫系统细胞，通过诱导系统性慢性低度炎症，导致肥胖、胰岛素抵抗及糖耐量异常等代谢性疾病以及心血管疾病的发生(图1)[34]。

图1慢性低度炎症：肠道菌群失调引发代谢紊乱的机制

Cani等[35]研究发现，在高脂饮食喂养2～4周后，小鼠出现肥胖表型，肠道中双歧杆菌减少，血中脂多糖水平升高2～3倍，但明显低于感染性休克的内毒素水平，故称为代谢性内毒素血症。这种长期低水平的脂多糖升高足以增加肝脏、骨骼肌、脂肪组织炎症因子的表达，引发胰岛素抵抗。代谢性内毒素血症假说解释了高脂饮食引发慢性低度炎症的机制：饮食诱导肠道菌群改变，增加机会致病菌的数量，降低保护肠屏障细菌的数量，影响肠上皮细胞基因表达，导致肠道通透性增加，使得进入血液的内毒素增加，引发慢性炎症反应，进而产生肥胖、胰岛素抵抗等代谢失调[36]。

三、肠道菌群紊乱的干预措施鉴于肠道菌群在调节人体代谢和能量存储方面的重要作用，将肠道细菌作为肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病的治疗新靶点正受到越来越多的重视。目前常用的调节肠道微生物菌群的措施包括有以下几种。

1．益生菌

年，世界粮农组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为：摄取一定数量能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物制剂[37]。目前常用的益生菌菌种有双歧杆菌、乳酸菌等[38]。口服益生菌能改善肠道菌群紊乱，动物研究发现，双歧杆菌能缓解高脂饮食引起的代谢改变，减少肠黏膜通透性，降低炎性反应[39,40,41];干酪乳酸菌可同时改善饮食诱导肥胖大鼠的炎症反应及血糖，并显著减轻体重[42]。但关于益生菌对人类代谢性疾病的影响，尚需要更多临床试验来加以证实。

2．益生元[43]

益生元指能选择性地促进肠内一种或多种有益菌生长繁殖、而自身不被宿主消化的食物成分，如双歧因子、低聚糖等。动物实验和对健康受试者的研究均发现，口服含低聚果糖的益生元可促进双歧杆菌生长，降低血浆内毒素水平，从而改善糖耐量、降低体重。但其对2型糖尿病患者的疗效仍有待前瞻性大型对照研究来证实。

3．抗生素

抗生素也可改变多种细菌诱导的代谢途径。研究发现，四环素可改善糖尿病大鼠及肥胖小鼠的糖耐量及胰岛素敏感性，氨苄西林及诺氟沙星可减少ob/ob小鼠的肝脏纤维化、肝脏甘油三酯产生及脂肪生成，同时小鼠血糖及胰岛素敏感性得以改善[44]。但是长期应用抗生素容易耐药[45]，并且会导致菌群调节的紊乱[46]，因此，抗生素应用于调节肠道菌群改善肥胖和2型糖尿病仍需要进一步的研究。

4．降糖药物

近年来，随着人们对肠道菌群与2型糖尿病之间关系认识的逐渐深入，越来越多的研究开始

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