专家论坛胃肠道微生态与胃肠肿瘤术后腹

　　胃肠肿瘤的发病率及死亡率均居我国恶性肿瘤的前列，目前主要采用手术为主结合放化疗等手段的综合治疗模式。虽然治疗能使胃肠肿瘤患者的生存率得到提高，乃至根治肿瘤，但也带来各种各样的并发症，影响患者的恢复和生存质量，而术后腹泻就是临床工作中遇到的较为棘手的并发症之一。随着临床及基础研究的大量开展，胃肠肿瘤术后腹泻的发病机制、临床表现、分类及治疗等方面的规律已经被逐渐揭示出来。而在这些与术后腹泻相关的研究中，胃肠道微生态显示出了重要的作用。本研究将对胃肠肿瘤的术后腹泻进行系统阐述，并对其中胃肠道微生态相关方面的问题予以探讨。

1胃肠道微生态的失调与腹泻

1.1正常菌群及其生理作用人类肠道的正常菌群主要为厌氧菌，占细菌总数的99%以上，其中又以类杆菌和双歧杆菌占绝大多数。此外肠道菌群中还存在兼性厌氧菌和需氧菌。正常人体内，回肠以上的消化道内由于消化物流动较快、加之胃酸的作用，细菌的种类和数量很少，主要为需氧性的革兰阳性细菌，如葡萄球菌、链球菌和乳酸杆菌。进入回肠末端时，随着消化物流动减慢，细菌量逐渐增加，兼性厌氧菌及厌氧菌开始占据主要成分，如大肠杆菌、类杆菌、梭状芽胞杆菌等。而进入结肠后细菌数急剧增加，种类上以厌氧菌占大多数，主要为双歧杆菌、类杆菌、乳酸杆菌。这些正常菌群参与了食物的消化及营养物质的合成，其中双歧杆菌、乳酸杆菌等能合成多种人体必需的维生素，包括多种B族维生素、维生素K、烟酸、泛酸等。还能以蛋白质残渣为原料，合成多种氨基酸，并参与蛋白质和糖类的代谢，同时还能促进铁、镁、锌等矿物质的吸收。

正常菌群在肠道的免疫防御中起着重要的作用。其中定植在肠道内占绝大多数的厌氧菌，因其繁殖优势直接限制了其他致病菌如变形杆菌、葡萄球菌、痢疾杆菌、沙门菌等及毒素与肠黏膜的接触，起到了直接的生物拮抗作用。另一方面肠道正常菌群也间接起着免疫激活的作用，例如双歧杆菌能诱导机体分泌sIgA，及免疫相关的细胞因子白细胞介素（IL）-1、4、5的产生。又如微量的大肠杆菌毒素能诱使机体产生抗毒素抗体，能交叉抵抗其他细菌如志贺菌、霍乱弧菌等产生的肠毒素。

1.2腹泻与菌群失调各种原因的腹泻均可导致肠道菌群失调，反之肠道菌群失调也可引起腹泻。正常情况下肠道菌群在消化和免疫中起着重要作用，而腹泻发生时，肠道正常菌群则会出现数量减少、比例失调，反过来加重消化及免疫功能紊乱。

菌群失调主要表现为：厌氧菌数量明显减少，需氧菌数量相对增加。其原因为腹泻情况下肠道蠕动加快，肠上皮细胞分泌增加，使微生物繁殖及相互作用时间变短，进而导致正常菌群数量减少，抵抗其他细菌定植的能力下降，使得肠道非优势细菌和外籍菌数量增加，同时增加了肠道机会性细菌感染的发生。

2胃肠肿瘤术后腹泻的发生机制

2.1胃肠手术与腹泻的发生

2.1.1胃部手术胃部手术不可避免地会切除部分胃乃至全胃，另外有时还会切除迷走神经。由此胃部的消化、运动及分泌功能在术后均会受到不同程度的影响。高渗的食糜在正常情况下通过胃及十二指肠后，经过分解、吸收及稀释，进入空肠时已呈等渗状态。而在胃腔减少甚至缺如的情况下，肠腔内消化物渗透压增高，在空肠内仍需继续稀释。稀释产生的大量消化物刺激肠运动进而导致腹泻。另外许多消化道重建方式使胃或食管与空肠吻合，高渗消化物不经十二指肠直接进入空肠，同样也会导致腹泻的发生。而切断迷走神经既会直接影响胃及小肠的运动功能，导致胃排空障碍和小肠内消化物滞留；并且会影响肝、胆、胰、肠道激素的分泌，导致消化液及消化酶分泌不足。由此导致肠内消化物腐败、细菌滋生，进而损伤小肠黏膜，影响肠道的吸收功能，导致腹泻及脂肪泻。

2.1.2结直肠手术随着手术切除大段肠段，加之术前肠道准备、术中缺血缺氧各种原因所致的肠黏膜损伤，会导致肠黏膜吸收面积的减少、吸收功能受损，发生腹泻。而对于低位直肠癌保肛术后，随着直肠壶腹及大部直肠被切除，直肠的贮便及排便功能受损，患者会出现包括排便次数增多、便意频繁、便失禁等一系列表现，也被称为直肠癌前切除术后综合征。

2.2围手术期干预与腹泻的发生

2.2.1抗生素相关性腹泻（antibioticassociateddiarrhea，AAD）胃肠道手术后抗感染治疗多常规应用广谱抗生素，使正常菌群受到抑制，直接引起菌群失调，并可能导致耐药的有害菌群大量繁殖。这些致病菌分泌的毒素可引起肠道黏膜损伤和炎症反应，进而导致肠炎性腹泻，即AAD。其多发生在应用抗生素4～6d后，最早可在2d内出现，也有迟发型AAD在抗生素疗程终止后3周仍会出现。其临床表现分为轻型、重型和暴发型。临床表现严重者可出现伪膜性肠炎。而AAD中10％～25％和几乎所有的伪膜性肠炎均由艰难梭菌引起。

广谱抗生素引起AAD的概率远高于窄谱抗生素，其中青霉素及耐药酶抑制剂的合剂，如阿莫西林/克拉维酸为最高，其次为头孢菌素和克林霉素。而氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类抗生素和甲硝唑等则很少诱发AAD，大环内酯类抗生素也较少引起腹泻。

2.2.2化疗相关性腹泻（chemotherapyinduceddiarrhea，CID）在胃肠肿瘤患者的综合治疗中，术前新辅助化疗及术后辅助化疗起着重要作用。然而在化疗开始时或开始后，即可能出现CID这一并发症。尤其对于胃肠肿瘤化疗常用的药物5-氟尿嘧啶和伊立替康，CID发生率可达50%~80%。对于CID的发生机制，目前尚不是十分明确，主要原因可能为抗癌药物对肠黏膜细胞造成损伤，刺激水电解质的分泌并影响吸收功能，最终引起腹泻。也有研究显示在CID的患者中也检测出肠道菌群失调的发生及艰难梭菌感染。

2.2.3肠内营养与腹泻术后早期恢复肠内营养，对于患者的营养免疫状态及胃肠道功能恢复的优势正日益为大家所接受，也是当今加速康复外科的一个重要进展方向。但腹泻却恰恰是早期肠内营养的最常见并发症。肠内营养剂的渗透压过高，酸性物质过多，保存不善均是导致腹泻的常见原因。已有学者在营养剂配方的改进上进行了临床研究，除增加各类氨基酸为代表的营养素外，添加益生菌的效果越来越受到肯定。

2.2.4其他相关因素高龄、住院时间长、长期卧床、使用肠蠕动抑制剂、使用抑酸剂等均能导致腹泻的发生。

3胃肠肿瘤术后腹泻的治疗及预防

3.1对于手术方式的改进随着检查手段的进步，术前胃肠肿瘤分期更加精确。对于病期较早，符合内镜下治疗指征的患者应积极进行内镜下黏膜剥离术（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）及内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）。对于病期及适应证适合的患者，可考虑选择保留神经的手术方式，如保留迷走神经的胃癌根治术，保留盆底神经的直肠癌根治术等。尽可能地减少手术对于组织器官的创伤，对于胃肠功能的恢复有着重要意义。另外对于不同消化道重建方式与术后腹泻等胃肠功能失调的研究也一直在进行。如直肠手术的J型袋吻合、胃部手术的空肠间置等重建方式的研究也取得一定成果，在临床中可考虑根据患者的实际情况合理选择应用。

3.2AAD的治疗对于轻型AAD患者的常规治疗主要为停用或改用致AAD风险较低的抗生素。而对于中重型AAD患者，临床上多表现为伪膜性肠炎，并且几乎均由艰难梭菌引起，因此需选用对艰难梭菌较为敏感的甲硝唑或万古霉素治疗。因万古霉素存在肾毒性及耳毒性，且为防止出现其耐药菌株，应首选甲硝唑治疗。但对甲硝唑耐药及过敏的患者、病情危重者、孕妇和有金葡菌肠炎证据的患者应选用万古霉素。

AAD的治疗中需要尤其注意在腹泻严重时控制生命体征平稳，补充体液和必需的离子。避免使用肠蠕动抑制剂，防止引起毒素的蓄积并掩盖腹泻的严重程度。其他预防措施还包括病区的及时消毒与发病患者的隔离，避免医源性及交叉感染、对高危患者进行肠道菌群和艰难梭菌毒素的监测等。

3.3CID的治疗目前关于CID的治疗国内尚无统一规范，可参考国外的治疗指南［23］，对CID的严重程度进行评估，制定适合的治疗方案。临床上常用的CID治疗药物包括：肠蠕动抑制剂（洛哌丁胺、阿片类药物等）、微生态制剂（双歧杆菌、枯草杆菌等）、黏膜保护剂（蒙脱石散等）、抗分泌制剂（生长抑素等）、抗生素（喹诺酮类、去甲万古霉素等）。对于腹泻症状较轻的可改变进食配方、注意饮水补液、给予肠蠕动抑制剂，微生态制剂等。而对于腹泻严重者则需要及时停用化疗药，使用生长抑素，检查血常规、电解质及便常规，根据情况必要时应用抗生素治疗。

3.4微生态制剂的应用微生态制剂是由益生菌及其代谢产物和促进物质制成的，主要用于调节微生态平衡，促进机体健康。其包括益生菌、益生元和合生元制剂，其中临床最常应用的是益生菌制剂。无论是AAD、CID等有相对明确病因的腹泻治疗，还是一般性腹泻的治疗，应用微生态制剂重建肠道微生态的治疗理念已经越来越受到重视。目前对于应用微生态制剂治疗AAD的循证医学的证据尚不充分；同样对于CID的治疗，微生态制剂的效果也需要更多研究加以证实。虽然如此，但微生态制剂在AAD的预防中却表现出了令人肯定的效果。在合理应用抗生素的基础上，补充微生态制剂能起到有效的预防作用。

具体预防性应用微生态制剂时还应对患者的肠道微生态情况进行评估。有研究发现大肠癌患者术前B/E值（双歧杆菌与大肠杆菌比）即出现倒置，术后倒置更为明显。表明大肠癌患者肠道菌群出现了微生态失调。另外作为胃肠肿瘤高发人群的老年人，肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌等厌氧菌数量明显减少，肠杆菌和肠球菌数量明显增加，说明其肠道抵抗病原菌能力更差。故而对于菌群失调高危患者应予以充分评估，并在围手术期给予微生态制剂预防腹泻的发生。应用时需注意微生态制剂与抗生素分开使用，中间间隔若干小时，以避开抗生素药物的浓度高峰。

综上所述，胃肠肿瘤手术的围手术期综合治疗对于患者胃肠道功能打击较大，而各种原因引起的微生态失调在其中扮演了重要的角色。随之而来的术后腹泻症状严重影响了患者的康复，故对于术后腹泻及微生态的进一步研究就显得非常必要。期待未来在这一领域更加深入的研究和理解会对腹泻乃至胃肠功能紊乱的预防和治疗带来巨大帮助，进而为患者带来更加获益的治疗模式。

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