肠道菌群失衡与肝病有密切关系

浙江大学附一院终末期肝病综合诊治创新团队

荣获国家科技进步创新团队奖

年01月11日来源：浙江大学医学院

“生命生态养护

西安”的博客

郑树森，李兰娟，王伟林，陈智，徐骁，张珉，沈岩，周琳，

吴健，徐凯进，严盛，俞军，杜维波，李君，胡振华

年1月8日上午，国家科学技术奖励大会在北京人民大会堂隆重举行。浙江大医院郑树森院士和李兰娟院士共同领衔的“终末期肝病综合诊治创新团队”项目，荣获年国家科技创新团队奖。这是浙江省医学领域所获得的第一个国家科技进步创新团队奖，代表着对中国科技最高水平科研团队的认定。

郑树森院士代表团队全体成员，从国家领导人手中接过了奖励证书。这个奖项，承载着整个团队二十余载的拼搏与创新；这份荣耀，属于每一位默默耕耘的团队成员。

确定目标，不懈努力

——这八个字带领团队走到今天

颁奖仪式开始前，中共中央总书记、国家主席习近平与获奖者们一一握手，表示祝贺。当见到郑院士和李院士时，他亲切地说：“您们都来了。”

上午10时，颁奖仪式在雄壮的国歌声中开始。郑树森院士代表团队上台领奖，从中央书记处书记刘云山手中接过了奖励证书，并亲切握手。接着，习近平书记再次亲切地对郑院士说：“您获奖了。”并再次与郑院士握手，祝贺他和团队成员们获奖。

在这次国家科学技术奖励大会的新闻发布会上，来自全国各地的媒体记者纷纷追问郑树森院士：“您是如何带领团队获得这个奖项的？”

对此，郑树森院士将这个问题的答案，总结归纳为八个字：“确定目标，不懈努力。”

首先，确定目标。我国是肝病高发国家，目前有各类肝病患者逾1亿例，其中肝衰竭等终末期肝病约万，每年新发肝癌35万，占全球总例数的55%。全球每年新发例肝癌当中，有55个是中国人。这样的全国难题，我们不去解决谁去解决？因此，我们确定了以“提高终末期肝病诊治水平，降低重症肝病患者死亡率”作为团队的目标和方向。

其次，不懈努力。科研创新是一个漫长的过程，团队成员们二十余年如一日，不懈努力，默默耕耘，通过协同创新和集成攻关，最终实现了终末期肝病诊治的理论创新和技术突破。

开创“李氏人工肝”

——显著降低肝衰竭病死率

早在上世纪八十年代，重型肝炎病死率高达80%以上。那时的李兰娟院士还是位年轻的主治医师，在临床上常常遇到暴发性肝衰竭患者，有些人很年轻，只有二三十岁。但当时缺乏有效的治疗方法，大多患者因肝衰竭死亡。作为医生，她觉得既难过又无奈。

年，李兰娟院士接诊了一位暴发性肝衰竭伴急性肾衰竭的女患者，来医院时已经昏迷。因为没有小便，给她做了滤过透析并补充白蛋白等治疗。经过一个星期抢救，这个病人竟奇迹般地醒过来了。李兰娟院士由此得到了启发，从那时起就带领团队开始了艰难的人工肝研发之旅。

在李兰娟院士的率领下，经过十余年的不懈努力，终于成功研发出根据肝衰竭的不同病因、不同病情、发病机制和临床特征，进行不同治疗组合的“李氏人工肝系统”，开辟了重型肝炎肝衰竭治疗新途径。李氏人工肝能够在体外暂时的替代肝脏的解毒功能、蛋白质合成功能和部分代谢功能，使患者自体肝细胞得以再生，肝功能得以恢复，从而挽救患者的生命。年人工肝治疗肝衰竭研究获得国家科技进步二等奖。科技创新永无止境，李兰娟院士团队科技创新的脚步从未停歇！为进一步提高人工肝治疗效果，李院士院士率领团队继续攻关，完善人工肝技术，创建了治疗单元模块化、治疗方案精准化、治疗操作标准化的新型李氏人工肝系统，进一步提高了疗效。此外，积极开拓新领域，肝衰竭发病机制、生物型和混合型人工肝以及干细胞移植治疗肝衰竭的基础与临床前研究均取得了显著进展。研究成果获得年国家科技进步奖一等奖。

医院的临床研究证明，李氏人工肝将急性、亚急性重型肝炎病死率由88.1%降至21.1%，慢性重型肝炎病死率由84.6%降至56.6%。目前，全国31个省市余家单位使用了人工肝，累计治疗肝衰竭10万余次，社会效益显著。

人工肝结合肝移植

——5年生存率提高到80%以上

肝脏移植是世界公认的治疗终末期肝病的有效方法，由于其技术复杂、手术难度大、风险系数高，同时又涉及免疫学、影像学、病理学等众多医学领域，始终处于生命科学发展的最前沿。

然而，在年之前，当时我国在肝移植技术领域仍是一片空白。当年，郑树森院士将肝移植技术从香港带回来，成功完成当时国内首例肝移植手术，填补了这一空白。很快，在他的领导下，医院组建起了一支肝移植团队。目前，团队已经成功开展肝移植例，患者术后3年存活率居国际领先水平。

针对肝脏来源短缺的问题，李兰娟院士团队与郑树森院士团队紧密合作，研究发现，经过人工肝治疗，可为慢性肝病急性发作引起的肝衰竭患者赢得做肝移植的宝贵时间。

“之前我们接诊一位40多岁的肝衰竭患者，病情危重，只有立即做肝脏移植才有希望挽救生命，但一下子找不到适合他的肝脏进行手术。好在有人工肝，患者先后接受了8次人工肝治疗，终于等到了合适的肝脏进行移植，手术后恢复很好。”

李兰娟院士说，通过李氏人工肝治疗能减少肝移植术中出血量，缩短术后重症监护时间。李氏人工肝联合肝移植治疗终末期肝病获重大突破，一举攻克肝衰竭高病死率的国际难题，5年生存率由60%提高至80%以上。

国际著名肝移植专家对此高度评价：李兰娟院士和郑树森院士团队开创了肝病治疗新途径，是当之无愧的领军者。

解密肠道微生态

——为肝病患者作早期预警预测

肠道菌群正常与否不仅影响着人体的消化系统，也与肝病的发生发展密切相关，甚至是肝硬化失代偿与重型肝炎患者死亡的直接原因之一。

年，李兰娟院士及其团队发现，肝病患者尤其是肝衰竭病人病情凶险，进展迅速，病死率高70％以上，患者常有胃口差、腹胀、腹泻、内毒素血症及自发性腹膜炎等临床表现。李院士凝练出解决以上临床难题的关键研究主题：重型肝炎是否存在肠道微生态失衡及程度如何，有无肠道定植抗力的改变，肠道微生态变化与内毒素血症之间的关系如何，及其在重型肝炎发病机理中有何作用。为探究这一问题，李院士历时20年，克服了厌氧菌难以培养的技术难点，建立了一套敏感完整的厌氧菌培养方法；首次发现慢性重型肝炎病人存在肠道微生态显著失衡，肠道双歧杆菌、类杆菌等有益菌显著减少，肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等有害菌显著增加；发现双歧杆菌/肠杆菌比值（B/E值）显著下降，首次提出并论证了B/E值作为肠道定植抗力指标的新观点，简便灵敏，正确反映肠道微生态变化，对判断微生态失衡及指导治疗具有重要意义；首次证实双歧杆菌等微生态制剂治疗肝病能有效降低病人血内毒素含量，改善肝功能，开辟了应用微生态学原理治疗肝病的新途径。率先揭示肠源性微生物毒力基因的多样性随肝病严重程度增加，首次发现毛螺菌科等细菌变化与重症肝病发病密切相关，对肝病重症化防治具有突破性价值。

李院士说：“肠道菌群与肝病的发生发展是互为因果的关系，很多肝病患者会出现恶心、呕吐等症状，这导致肠道正常菌群被破坏，当肠道菌群失衡，肠道的通透性会增加，机体的免疫功能会受损，从而加重了肝病的发生发展。发现这一机理后，我们在治疗上立即采取了相应的措施，如，通过干预肠道益生菌来纠正急性肝损伤引起的肠道菌群紊乱，提高肠道黏膜屏障功能，改善肝功能。”

年以来，李兰娟院士团队又率先全面揭示终末期肝病肠道微生态变化规律，丰富了终末期肝病的发病机制理论创新，建立了世界上第一个肝硬化肠道菌群基因集，在Nature、Hepatology等国外著名医学期刊发表重要科学发现，担任年第四届国际人类微生态大会主席，引领国际微生态研究。

创建肝移植“杭州标准”

——成为国际化进程的里程碑

年，郑树森院士团队突破肝癌肝移植国际传统标准，创新性地提出肝癌肝移植受者选择标准——“杭州标准”，拓展了肝癌肝移植指征，引领了肝癌肝移植国际标准变革，让更多终末期肝癌患者有了手术机会。

该成果发表在国际移植学界著名期刊《Transplantation》上，一经提出，就引起国际移植学界的重视与赞誉。全球最大肝移植中心、国际肝移植协会主席Busuttil教授评价“杭州标准优于其他标准，为移植领域做出巨大贡献”。

郑树森院士说，原先要评判肝癌患者是否适合做肝移植手术治疗，有一个通用的“米兰标准”，肝脏肿瘤直径在5厘米以下，才可以做肝移植。但是按照这个标准，我国近50%的肝癌患者将失去肝移植手术的机会。

但是，郑树森院士团队经过研究发现，肝癌患者是否适合做肝移植手术治疗，关键并不是看肿瘤直径大小，而是肿瘤的生物学特性以及恶性程度。

郑树森院士领衔团队，在原本“米兰标准”的基础上，突破了肿瘤直径5厘米的限制，提出了肝癌肝移植“杭州标准”。“杭州标准”认为，肝癌肝脏移植受者，只要符合肿瘤没有大血管侵犯和肝外转移，累计肿瘤直径小于等于8厘米，或累计肿瘤直径大于8厘米，但术前血清甲胎蛋白小于等于ng/ml，且病理切片显示肿瘤属于中或高分化的，也可以做肝移植手术。

据统计，符合“杭州标准”的肝癌患者，肝移植术后1年生存率达88％，3年生存率达78％,5年生存率高达72.5%。“杭州标准”使肝癌肝移植受者范围扩大了52%，让更多的肝癌患者受益于肝移植。这一突破性成果有效解决了肝癌患者肝移植治疗效果差、医疗资源浪费的难题。研究显示，中国提出的“杭州标准”同样适用于西方国家，排名全美前列的大型综合性医学研究中心——美国UCLA和克里夫兰医学中心的肝移植中心高度肯定和认同“杭州标准”。“杭州标准”不仅是中国首次提出的创新性理论，更走向国际化应用，成为全球肝癌肝移植标准发展的里程碑。

带领肝移植技术走向世界

——赢得国内外广泛赞誉，为国争光

肝移植手术最早起源于美国，年前，美国的Starzl教授施行了第1例成功的肝脏移植术。在30年后，医院郑树森院士团队首次在浙江省成功开展了第一例肝移植手术。

团队的肝移植技术在国际上享有盛誉，走出国门，走向世界。系列创新成果向美国、澳大利亚、印度尼西亚、泰国等国家辐射，得到了国际上的高度评价，收获了广泛赞誉。

年12月12日至17日，受印度尼西亚大学邀请，医院肝移植团队的20位成员，在印尼首都雅加达进行为期一周的学术交流和技术支援，先后开展了4例活体肝移植手术，成功救治了4名危重的终末期肝病患者，这一开创性的工作在印尼及东南亚引起巨大反响和热烈好评，给东南亚肝病患者带来新生的希望，显示出我国的肝移植技术在国际医学大舞台上取得了突破性进展。

年4月，62岁的泰国皇家御医因肝脏巨大肿瘤，慕名找到郑树森院士团队，在医院做了活体肝移植手术，捐献肝脏的是他的侄子，手术非常成功。患者成功完成活体肝移植手术的经历，引起泰国各界的好评，没过多久，有更多的类似肝病患者慕名前来就医。

“接下来，我们团队还计划赴泰国、蒙古等国家，为当地患者做手术。”郑树森院士说。

由郑医院终末期肝病综合诊治创新团队，以提高终末期肝病诊治水平，降低重症肝病患者死亡率为目标，通过协同创新和集成攻关，实现了终末期肝病诊治的理论创新和技术突破，是国内外公认的领先团队。

经历20多年的协同创新，团队已经发展成为一支院士领衔、长江学者、国家杰出青年等优秀人才汇聚，朝气蓬勃、勇攀高峰的专家团队。

目前，团队拥有2个国家重点学科，4个国家临床重点专科，拥有2位工程院院士，2位千人计划专家，4位长江学者，2位国家杰出青年基金获得者，2位项目首席科学家，6位传染病重大专项负责人，3位科技支撑项目负责人，一批、科技攻关（支撑）计划、重大新药创制专项的课题组长。荣膺教育部“长江学者和创新团队发展计划”、“国家自然科学基金委创新研究群体”、“国家科技进步一等奖”、“何梁何利科学与技术进步奖”等荣誉称号。

香港大学国际著名肝脏移植专家评价郑树森院士和李兰娟院士开创了肝病治疗新途径，是当之无愧的领军者。前国际肝移植主席FungJ教授认为郑树森团队取得了世界上只有少数肝移植中心才有的成就。

二十载求是拼搏，二十年锐意创新。创新团队收获了丰硕的成果，在推动我国终末期重症肝病综合诊治技术进步的同时，极大地推动了我国乃至世界医药卫生领域的科学发展与技术进步。未来，团队将秉承“创新求真、知行合一”的精神，朝着建成“世界一流的终末期肝病诊治创新中心”的目标迈进，为挽救更多患者的生命，保障人民健康而奋斗。

　　浙江大医院终末期肝病综合诊治创新团队获奖成员名单：

郑树森，李兰娟，王伟林，陈智，徐骁，张珉，沈岩，周琳，吴健，徐凯进，严盛，俞军，杜维波，李君，胡振华

转载请注明：http://www.nzjgr.com/jbzs/637.html