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艰难梭菌感染性肠炎与肠道菌群
艰难梭菌感染性肠炎与肠道菌群
艰难梭菌（Cd）是一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌，本身没有侵袭性，部分产毒细菌通过分泌毒素A、B以及二元毒素引起抗生素相关性腹泻、结肠炎甚至致死性伪膜性肠炎，统称为艰难梭菌感染（CDI）。在医院获得感染性腹泻所明确的病原体中，以艰难梭菌最为常见；在抗生素相关性腹泻病因中，艰难梭菌亦占15%~25%，而伪膜性肠炎则几乎%由艰难梭菌所致。
艰难梭菌感染与肠道菌群失调肠道菌群作为微生物器官，具有调节代谢、营养、免疫、保护机体的功能。而复发性艰难梭菌感染则是肠道菌群平衡失调的结果。有研究发现，3位健康人与4位初发性艰难梭菌感染患者粪便菌群主要由拟杆菌门和壁厚菌门的细菌组成，而3位复发性艰难梭菌感染患者粪便菌群中的拟杆菌门细菌大量减少甚至消失，主要由其他在正常粪便中占少数的菌群组成（如变形菌门细菌、疣微菌门细菌等），菌群多样性减少。
益生菌与艰难梭菌感染性肠炎年11月13日发表在《内科学年鉴》上的一项纳入20项研究共涉及人的荟萃分析发现，益生菌可以使艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的发病率减少66%。然而，目前对于辅助使用肠道益生菌可减少艰难梭菌感染复发的观点仍缺少证据支持。尽管目前有证据证实，鼠李糖乳酸菌GG及布拉迪氏酵母菌可以降低抗生素相关性腹泻的发生率，但并无有效证据证实益生菌对预防艰难梭菌感染有效。
粪菌移植治疗艰难梭菌感染性肠炎年美国《CDI诊治及预防指南》建议，对于万古霉素治疗后出现第3次复发者，应考虑粪菌移植。系统回顾及荟萃分析表明，粪菌移植治疗复发性CDI的有效率高达89.7%，不良反应极少。也有研究显示，CDI患者（非IBD患者）接受粪便移植后，根治率达90%~%；CDI患者（IBD患者）根治率为89.3%；同时可缓解60.7%患者的IBD症状，缓解持续时间最长达3~5年。在粪菌移植前，结肠菌群中缺少壁厚菌门和拟杆菌门，大多由梭菌、韦荣球菌、乳酸菌、
链球菌、红皮杆菌等组成；粪菌移植14天后，结肠菌群主要由拟杆菌门组成，而这与正常人的粪便菌群构成非常相似。
然而，单独添加短链脂肪酸、联合使用拟杆菌和乳酸菌、联合使用双歧杆菌和乳酸杆菌均无法有效治疗复发性CDI，这表明在纠正复发性艰难梭菌感染中，系统补充肠道微生态的组分较单一组分更加重要。
结直肠癌与肠道菌群
结直肠癌（CRC）是我国常见恶性肿瘤，随着国人生活水平提高和饮食结构变化，CRC发病率逐年升高，特别是大城市的增幅更快。位于结直肠的微生物种类繁多，数量巨大，达万亿个，重量超过0g，这些微生物影响着宿主免疫、生理和代谢，包括增加营养物质吸收、引起感染、加强无机物代谢、摄取毒性化学物质甚至导致肿瘤的发生和发展。
肠道微生物参与结肠肿瘤的形成动物实验显示，肠道细菌是结肠癌形成的重要影响因素，经致癌物异二甲肼作用后，肠道含菌大鼠的肿瘤形成比不含菌的大鼠快。肠道含菌的基因敲除动物70%出现腺癌，而肠道不含菌的动物未见腺癌的形成，表明肠道菌群可促进肿瘤形成。目前已知的可能与结直肠肿瘤有关的肠道微生物主要有牛链球菌、拟杆菌属某些种（脆弱拟杆菌）、败血梭菌、大肠杆菌某些种和其他链球菌属（如唾液链球菌、血链球菌、粪肠球菌）等。目前认为，导致结直肠肿瘤发生发展的机制主要有以下3个方面：①肠道微生物使肠道黏膜促炎症反应信号传导机制异常，导致肠道黏膜上皮损伤修复加剧，最终出现瘤形成和恶变；②某些微生物种属对肠道黏膜上皮细胞具有直接的细胞毒性作用，或者通过旁观者效应发挥毒性作用；③某些肠道微生物在参与营养物质代谢过程中的产物对肠道上皮细胞具有毒性作用，受损肠道黏膜上皮的不完全修复可以导致其致瘤性转化。
肠道细菌代谢产物与结肠肿瘤人体胃肠道中大量的、种类繁多的微生物可涉及多种代谢方式。食物来源或内源性碳水化合物（如淀粉、多糖和小肠黏液等）均可被肠道微生物产生的酶水解，其产物有短链脂肪酸（SCFA）、乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等。丁酸，是肠道细胞首先利用的能量来源，维持细胞稳定性和正常的细胞表型；通过组蛋白超乙酰化抑制肿瘤生长和激活细胞凋亡；通过阻断核因子（NF）κB途径降低促炎症细胞因子表达。另外，肠道内产甲烷菌可产生无细胞毒性的甲烷，有研究发现结直肠肿瘤低风险人群肠道内甲烷含量增多。然而，肠道微生物代谢产生的硫化氢和氢气等则作为有害产物发挥作用。硫化氢，由硫磺还原菌产生，系氨基酸代谢产物，主要通过损伤细胞色素氧化酶，抑制丁酸盐的利用，阻止黏液的合成和DNA甲基化，抑制甲烷产生，而促进肿瘤的形成。目前还证实次级胆酸通过抑制细胞凋亡和影响多种信号通路而使患结肠癌风险增高，粪便中去氧胆酸（DCA）含量较高或去氧胆酸/石胆酸（DCA/LCA）值较高的人群罹患结肠癌的风险较高。
结直肠癌患者肠道菌群的变化结直肠癌患者肠道菌群失调主要表现为肠道中的肠球菌、大肠杆菌、类杆菌、梭杆菌和梭状芽胞杆菌数量升高，而双歧杆菌及乳酸杆菌减少。结直肠癌患者术后双歧杆菌/大肠杆菌比值倒置尤为明显，以双歧杆菌及乳酸杆菌的减少最为显著，而双歧杆菌及乳酸杆菌的减少会导致机体抗肿瘤免疫力下降，使肿瘤细胞逃离机体免疫监控的机会增大。新近发现，具核梭杆菌可能是结直肠癌的致病菌之一。
益生菌可用于防治结直肠肿瘤有学者发现，双歧杆菌的增加有抗癌作用，主要机制是通过降低肠腔pH值，抑制致癌物或辅致癌物的形成，转化某些致癌物质成非致癌物质以及激活巨噬细胞等免疫功能实现。口服乳酸杆菌制剂可明显减轻由致癌物导致的结肠黏膜细胞DNA损伤。年一项研究结果表明，噬酸乳杆菌、干酪乳杆菌、噬热链球菌、短双歧杆菌和长双歧杆菌等具有抗癌活性，且这些细菌的肽聚糖和菌体本身也具有抗癌作用。另外也有带瘤动物实验证实，带瘤小鼠予乳酸杆菌食物喂养，其肿瘤细胞生长速度明显减缓。年《科学》（Science）的最新研究成果表明，肠道细菌有助于增强3种抗癌疗法的疗效，抗癌免疫疗法及一种铂类化疗对没有肠道微生物群的小鼠疗效较差。肠道微生物群似乎能调节由这些治疗所引发的免疫系统的反应，某些肠道细菌可帮助治疗癌症。
作者：医院消化科周有连陈烨来源：医学论坛报日期：-07-11
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