肠道菌群失衡在结直肠癌发病过程中的作用

点击上方“MIYAIRI” 　　结直肠癌（ＣＲＣ）是一种常见的恶性肿瘤，流行病学统计资料表明，全球ＣＲＣ发病率在男性中位于恶性肿瘤的第４位，女性位于第３位。近年来，随着生活方式和饮食习惯的改变，中国ＣＲＣ的发病率和死亡率均呈上升趋势。现普遍认为ＣＲＣ发生是各种致癌因素造成的肿瘤相关基因变异如癌基因突变激活和抑癌基因失活，从而导致的恶性肿瘤生长和扩大。近年来，肠道菌群与ＣＲＣ发病的关系日益受到 　　正常生理状态下，人体肠道内的细菌种类在几百至上千种之间，有多达１×１０１４个不同类型、不同含量的细菌，约是人体内真核细胞的１０倍。肠道细菌的组成目前尚未明确，只有１０％～４０％肠道细菌可用培养的方法被鉴别。健康成人粪便中大约８０％的细菌构成６种优势菌，分别是类杆菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌属、Ｃ．ｌｅｐｔｕｍ菌属、Ｃ．ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ菌属和肠杆菌属。

　　研究表明，肠道中细菌的组成、数量及活性在维持人体健康中起重要作用，生理状态下正常的肠道菌群对人体的影响主要有以下几个方面：

（１）肠道菌群具有保护宿主正常的组织学和解剖学结构作用，还可以形成菌群屏障，使机体免受外来细菌感染；

（２）对宿主的营养作用，宿主所需的维生素、氨基酸、脂质和碳水化合物都可以从正常的肠道微生物群获得；

（３）参与机体物质代谢，主要体现在内源蛋白质等的代谢需要微生物菌群直接参与，而且正常的肠道菌群可以加快肠道蠕动，促进对营养物质的消化吸收；

（４）防癌抑癌作用，如乳酸杆菌可激活机体的细胞免疫和体液免疫应答而发挥抗肿瘤作用，尤其是细胞免疫的激活及其产生的细胞因子具有重要的作用。

２　ＣＲＣ时肠道菌群的变化

　　研究显示，ＣＲＣ患者肠道菌群出现微生态失调，表现为ＣＲＣ患者粪便中厌氧菌与需氧菌的比值下降，通常以双歧杆菌／大肠杆菌（Ｂ／Ｅ）的比值代表厌氧菌和需氧菌的数量比，一般以１０作为临界线，即健康人粪便中的双歧杆菌数至少为肠杆菌数的１０倍，小于此值则视为菌群比例失调，ＣＲＣ患者术后Ｂ／Ｅ比值倒置尤为明显。

　　研究发现ＣＲＣ患者和健康人肠道菌群存在不同。用１６Ｓ　ｒＲＮＡ基因变性梯度凝胶电泳和核糖体基因间隔分析（ＲＩＳＡ）方法比较ＣＲＣ患者、结直肠腺瘤患者、健康人粪便中柔嫩梭菌和粪球菌的稳定性和多样性，结果显示ＣＲＣ组、结直肠腺瘤组菌群稳定性较健康组下降、多样性较健康组增加。研究双歧杆菌在炎症性肠病（ＩＢＤ）、结肠癌及结肠憩室患者黏膜组织中的分布，发现双歧杆菌在ＩＢＤ、结肠癌患者中的数量较结肠憩室患者中明显减少。结果表明菌群改变在结肠癌发生的早期阶段已经发生，且可能伴随并影响ＣＲＣ的整个发生发展过程。研究发现，与健康人相比较，具核梭杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）在ＣＲＣ患者肠道样本中丰度很高，且与ＣＲＣ患者的淋巴结转移有关。

　　肠道菌群主要由粪便菌群与肠道黏膜菌群构成，结肠黏膜微生态紊乱在ＣＲＣ发生中的作用在ＣＲＣ患者粪便菌群和黏膜菌群研究中都得到证明。研究发现，ＣＲＣ患者黏膜菌群与粪便菌群结构显著不同，黏膜菌群比粪便菌群种类更丰富，黏膜内厚壁菌（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）数量较多，拟杆菌（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）和变形菌（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）较少；ＣＲＣ患者与健康人相比，总的菌群结构相似，然而ＣＲＣ患者菌群多样性较低，乳杆菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｌｅｓ）含量较多，Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ菌较少；因此认为粪便内细菌主要通过共代谢或参与宿主代谢引起ＣＲＣ发生，而黏膜内细菌通过与宿主直接作用促使ＣＲＣ发生。

　　以上研究结果提示，肠道菌群的种类、数量、稳定性或特有菌群的改变都能影响宿主结直肠上皮微生态平衡，促使ＣＲＣ发生、发展。肠道菌群的变化可以作为一个灵敏的生物学指标，用于监测宿主的健康状态，预测和评价宿主罹患ＣＲＣ的风险。但目前尚不能完全明确疾病发生发展过程中具体肠道细菌菌属的变化，肠道菌群分析可为菌群与ＣＲＣ的关系提供线索，并可指导临床治疗。

３　肠道菌群对ＣＲＣ的影响

　　至今尚未发现特异的菌群与ＣＲＣ的发病相关，也未发现特征性的肠道菌群的变化。目前研究认为肠道菌群可能通过以下一种或多种途径参与了ＣＲＣ的发病。

１　产生使致癌物质发挥作用的各种酶类

肠道菌群产生的酶可以通过激活或失活致癌物质从而调整肿瘤的发生，如７－α脱轻基酶、β－葡萄糖醛酸酶、β－葡萄糖苷酶、偶氮还原酶、硝基还原酶等。研究证实，肠道厌氧菌能将残留在肠道内的胆汁酸分解转化成致癌物，其中７－α脱氢

基酶能在结肠中将胆汁酸形成脱氧胆酸和石胆酸，两者均为结肠癌的辅助诱变物。多数报道ＣＲＣ的发生与类杆菌和梭菌增加有关，脆弱类杆菌和产气荚膜梭菌产生的β－葡萄糖醛酸酶活性显著高于其他细菌，此酶可重新水解、游离和活化肠内无毒性物质，使之产生毒性作用，导致肠内致癌物含量增加。肠道中某些细菌具有β－葡萄糖苷酶和偶氮还原酶，它们能促进致癌物质如二甲基肼和亚硝酸盐的形成，诱导肠道肿瘤的发生。有研究认为在排除肠道感染的情况下，肠内检出败毒梭菌应高度怀疑是否有ＣＲＣ或其他肠道转移肿瘤。

２　诱导肠道炎性反应发生发展成ＣＲＣ

有研究发现ＣＲＣ患者的正常结直肠黏膜存在慢性轻度炎性反应，强烈支持炎性反应在ＣＲＣ发病中起关键作用。许多遗传学ＣＲＣ动物模型，如ＩＬ－１０基因敲除鼠、Ｍｕｃ２基因敲除鼠以及ＴＣＲ－β和ｐ５３双基因敲除鼠，它们在无菌环境下不会形成肿瘤，但在有菌条件下则会自发产生肠道炎性反应，继而形成肿瘤。这些研究显示，肠道菌群对肠道炎性反应的调节可能是肠道微生物促使ＣＲＣ形成的机制之一。肠道菌群紊乱时，肠道黏膜局部免疫系统可能出现功能失调而诱导炎性反应，某些肠道共生菌如变形梭菌甚至能侵入结肠上皮细胞，诱导促炎细胞因子分泌，激活细胞内信号系统，触发宿主炎性反应。通过建立结肠炎相关性ＣＲＣ模型（惯用ＩＬ１０－／－鼠暴露于氧化偶氮甲烷）第一次直接展示了通过调控肠道菌群而改变了ＣＲＣ的发展，并肯定ＴＬＲ／ＭｙＤ８８通道是肠道菌群促使慢性结肠炎发展为ＣＲＣ的重要通路。但实际上高达８０％的长期ＩＢＤ患者（＜３０年）不进展成结肠炎相关性ＣＲＣ，表明炎性反应的单独作用不足以引起ＣＲＣ的发生。

３　引起ＤＮＡ损伤和染色体不稳定

ＤＮＡ损伤和染色体不稳定是ＣＲＣ发展的早期基因事件，被认为与长期ＩＢＤ进展为ＣＲＣ有关。目前已明确，活性氧中介物质（ＲＯＩ）会导致ＤＮＡ的氧化损害，它们可引起ＤＮＡ突变，这一作用同时伴随着相对缓慢和不完全的修复，结果导致染色体不稳定，从而发生变异。如粪肠球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）能诱使ＩＬ－１０敲除的小鼠结肠上皮细胞非整倍体化，并且使结肠炎加重，而ＲＯＩ的抑制剂能预防Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ引起的非整倍体化［２６］，这项研究结果表明，微生物特别是能诱发活性氧自由基（ＲＯＳ）生成的微生物，可以导致易感宿主的染色体不稳定，从而促使肿瘤的发生。

４　影响上皮细胞的增殖和凋亡

肠道菌群能够将食物代谢为一些更具生物学活性的产物，如不消化的碳水化合物通过肠道菌群产生的短链脂肪酸（ＳＣＦＡ）。ＳＣＦＡ不仅是一种营养物质，也是肠上皮的生长信号，对于预防ＣＲＣ的发生具有重要作用。丁酸盐（Ｂｕｔｙｒａｔｅ）是研究最广泛的短链脂肪酸之一，其具有降低肠道上皮细胞的ＤＮＡ氧化损伤，诱导遭受ＤＮＡ损伤的细胞发生分化凋亡，抑制肿瘤细胞生长增殖，降低有促癌作用的酶的活性，从而保护肠壁，抑制肠道炎性反应和ＣＲＣ等疾病的功能。丁酸盐产生菌都属于厚壁菌门，主要分为两大类：柔嫩梭菌类群和球状梭菌类群。米雅（酪酸梭菌活菌片）主要成份为酪酸梭菌（丁酸梭菌）活菌，在体内可以产生丁酸、淀粉酶、维生素等。

５　特异性致病菌感染

虽然没有特异的细菌与ＣＲＣ的发生有关，但是一些细菌已被确定为促癌细菌。如肝螺旋菌（Ｈ．ｈｅｐａｔｉｃｕｓ）可以使小鼠结肠炎相关性ＣＲＣ和自发性ＣＲＣ增加，脆弱拟杆菌（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ）是一种常见的肠道共生菌，但在Ａｐｃ　Ｍｉｎ／＋小鼠中其产生的肠毒素可以导致自发性ＣＲＣ的发生。

４　微生态制剂对ＣＲＣ的防治作用

　　微生态制剂包括益生菌及其代谢产物和生长促进因子。至今已开发出的微生态制剂有益生菌、益生元及合生元。研究发现这些微生态制剂能有效对抗ＣＲＣ发生的危险因素。

　　补充益生菌对ＣＲＣ有一定的预防和治疗作用，其机制可能涉及：

（１）益生菌及其代谢产物能抑制癌细胞的生长并促进其分化；

（２）抑制癌细胞的线粒体跨膜行为、产生氧化物质、促进核染色质缩合，从而诱导细胞凋亡；

（３）降低粪便中毒性物质导致的肠壁细胞ＤＮＡ损伤；

（４）改善肠道菌群的代谢活性；

（５）改变肠道的理化性质；

（６）产生ＳＣＦＡ；

（７）降低一些有害微生物酶类的活性；

（８）产生具有抗肿瘤、抗突变活性的物质；

（９）调节免疫活性等方面。

　　微生态制剂的使用多在降低肿瘤风险因素、预防ＣＲＣ发生方面有一定疗效，而在已经发生肿瘤的个体中的改善效果则并不明显。在人群中，由于不同个体的遗传、饮食偏好和生活习惯各有不同，预防和治疗的效果也因人而异。

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