文献解读饮食诱导TLR2TLR4基因

英文题目：Diet-InducedAlterationsinGutMicrofloraContributetoLethalPulmonaryDamageinTLR2/TLR4-DeficientMice

中文题目：饮食诱导TLR2/TLR4基因敲除小鼠肠道菌群的变化导致了致命的肺部损伤

期刊名：Cell发表时间：IF：33.

测序平台：IlluminaMiseq

样品来源：小鼠粪便

背景介绍

现在人们越来越意识到饮食、肠道微生物以及宿主基因之间的相互作用，对营养物代谢，健康都有重要影响。肠道微生物与宿主共同进化，形成共生关系。在健康状态下，肠道微生物对宿主的营养吸收及代谢、病原菌的抵抗、先天及获得性免疫调控都有重要作用。饮食、宿主免疫以及微生物生态的变化都可能影响宿主-微生物之间的平衡，导致肠道功能紊乱。在肥胖个体中，TLR（Toll样受体）有可能是连接肠道细菌以及宿主代谢调控的重要代谢通路。本文在小鼠体内研究了TLR2和TLR4信号通路对代谢的影响，结果发现长期摄入高脂肪食物能够导致DKO小鼠（TLR2和TRR4基因敲除）肺部发生严重损伤甚至死亡，对同样摄入高脂肪的野生型（WT）小鼠则没有显著影响，但是当将DKO小鼠和WT在同一笼中饲养，WT小鼠的肺部也会发生致命性损伤，同样通过粪便移植，WT小鼠也会因肺部损伤而死亡。

实验结果

长期摄入高脂肪食物(HFD)能够导致DKO小鼠的肺部发生严重急性损伤

DKO+HFD死亡率60%（10/17），WT+HFD死亡率仅22%（2/22），而DKO+LFD（低脂肪食物）和WT+LFD在一年内均未出现死亡，说明死亡与HFD有关。对死亡的DKO小鼠做进一步的生理检测，发现它们胸腔有积液，肺部水肿并且出血。而其他器官无此现象。而WT+HFD或DKO+LFD的肺部结构正常，相比之下，DKO+HFD小鼠的肺部出现了严重的急性肺水肿及出血，WT+HFD死亡的两只小鼠没有明显的肺部损伤。进一步对死亡原因进行诊断，发现是由于肺部发生非心源性肺水肿与造血损伤。

Fig1长期摄入HFD导致DKO小鼠发生严重急性肺水肿及死亡率上升

抗生素能阻止DKO小鼠因长期摄入HFD而引起的肺部损伤及死亡

Fig2抗生素能阻止DKO小鼠因食用HFD引起的肺损伤及死亡事件（CON表示未服用抗生素，Abx表示服用抗生素）

肺部损伤及致死性可通过肠道菌转移

为了进一步研究肠道微生物的作用，在断奶以后，我们将WT和DKO小鼠放到一个笼中饲养，在第六周同时喂食HFD，结果WT小鼠的死亡率显著提高（由单独饲养的9%上升为22%）。DKO粪便移植入WT小鼠后，后者发生了严重的肺出血。以上结果表明喂食HFD的DKO小鼠肠道微生物可以在个体间传播。

Fig3通过共同饲养(A-C)或粪便移植(D)，由HFD引起的肺损伤及死亡事件可以传递给WT小鼠(图A、B实线表示共同饲养)

饮食以及先天性免疫可以改变DKO小鼠的肠道微生物组成

基于Unweightedunifrac的PCoA分析表明HFD对肠道菌群的影响大于LFD,同时WT和DKO的肠道菌群本身也有明显差异；随着时间延长，WT和DKO的菌群分开越明显。

Fig4长期摄入HFD以及先天免疫对肠道微生物组成的影响

共同饲养改变了WT小鼠肠道微生物组成

将WT小鼠和DKO共同饲养，同时喂食HFD，结果WT小鼠的肠道组成与DKO相似。进一步对小鼠死亡原因进行研究，发现内毒素介导的肺细胞死亡有可能是由于喂食HFD引起DKO小鼠发生致命性肺损伤。

Fig5共同饲养改变了WT小鼠肠道微生物组成

结论

本研究表明，Toll样受体缺陷的小鼠（DKO）长期摄入HFD会导致严重的肺部损伤以及死亡。但是这一影响可以被抗生素阻止，同时通过混养或粪便移植DKO可以传递给WT，说明存在病原菌。通过对肠道微生物多样性的研究还发现，饮食和先天免疫缺陷对肠道微生物组成有显著影响。因此，长期摄入高脂肪食物能够诱发DKO小鼠肺部损伤甚至死亡，一部分原因是通过影响肠道紊乱，这一发现对免疫缺陷病人的治疗有重要意义，尤其是一些化疗或放疗病人。

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