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人体肠道菌群和肥胖相关性的研究进展
人体肠道菌群和肥胖相关性的研究进展
朱碧连(医院)陈燕铭
中华糖尿病杂志,,07(03):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03.
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随着社会经济的发展和生活方式的改变，肥胖的患病率日益增长。2年美国华盛顿大学健康指标与评估研究所调查研究发现，近30年来，肥胖人数不断增加[1]，目前全球约有1/3的成人和1/4的儿童超重，肥胖人数高达6.71亿。肥胖能引起一系列慢性代谢性疾病，在我国的REACTION研究中Bi等[2]研究发现，肥胖人群中糖尿病、高血压、心血管疾病的患病率远高于正常体重人群。目前，肥胖已成为影响人类健康的全球性的一种疾病。
肥胖的发生机制非常复杂，与遗传、环境因素、饮食、生活习惯、系统性和脂肪组织炎症密切相关。近年来许多研究发现，肠道菌群与肥胖的发生有着密切的关系。寻求调节肠道菌群的治疗策略可能对公共卫生带来重要作用。本文就肠道菌群与肥胖的关系作一综述，阐述目前的最新研究进展。
本文要点
1人体肠道菌群失调在肥胖的发生发展中起重要作用2其机制是通过改变肠道菌群数量和种类结构，从而影响人体能量代谢，产生系统性慢性炎症反应，调控脂肪存储和影响胃肠道激素水平，进而引起全身脂肪过度堆积，产生肥胖3益生元和α糖苷酶抑制剂能增加双歧杆菌的数量，改善肥胖患者的代谢状态4伏格列波糖能有效减重，其机制可能与肠道菌群相关，为治疗肥胖提供了新的可能一、人体肠道菌群的概述
肠道菌群为定植在人体消化道内的微生物，数目众多，种类复杂。正常成人的肠道菌群总重量约1~2kg[3]，是人体细胞总数的10倍，包含的基因数量是人类基因数量的倍。由此数量庞大的肠道菌群和宿主形成一个超级生物体[4]，相互作用，实现生态共享，影响着人体的生理代谢，并为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路。肠道微生物群落可分为3大部分[5]：有益菌、条件致病菌和病原菌。其中有益菌是肠道的优势菌群，占到99.0%~99.9%，如双歧杆菌、类杆菌、乳杆菌、优杆菌和消化球菌等。肠道菌群主要由9个门的细菌组成[6,7]，以厚壁菌门（64%）和拟杆菌门（32%）占绝对优势。肠道菌群定植于肠道中，可通过多种机制参与宿主的能量代谢，为人体提供各种维生素、必需氨基酸和一些抗菌素与多肽，分解体内一些有毒和有害物质（如亚硝胺、硫化氢和乳酸等），参与人体肠上皮的生长、分化、炎症反应等[7,8]。
二、人体肠道菌群与肥胖的关系
研究发现，消瘦与肥胖个体肠道菌群之间的组成和活性有显著差异。与消瘦对照组相比，肥胖小鼠或肥胖患者肠道内厚壁菌门的数量增加，拟杆菌门的数量减少[9]。目前研究提示，肠道菌群数量和种类结构的改变，可通过影响能量代谢，产生系统性慢性炎症反应，调控脂肪存储和影响胃肠道激素水平，进而引起全身脂肪过度堆积，产生肥胖。
1肠道菌群与能量代谢
与人体共生、共进化的肠道菌群在人体的能量代谢活动中发挥着重要的作用。主要体现以下两个方面：一方面，肠道内微生物群落的基因多样性为宿主提供了其不具备的酶和生化代谢通路，编码大量的糖苷水解酶，将多糖转化为单糖和代谢终产物短链脂肪酸（SCFAs）。SCFAs能为多个器官提供能量，还可作为能量调节的信号分子[10]。Xu等[11]对多形拟杆菌进行全基因组测序，发现仅有6.26Mb的全基因组能够编码大量碳水化合物代谢相关的蛋白和酶，包括个植物多糖结合蛋白的外膜同源蛋白，个预测的糖苷水解酶和15个多糖裂解酶。
另一方面，肠道菌群提高了AMP活化蛋白激酶（AMPK，控制细胞能量代谢的关键酶）的活性，从而调控能量代谢[12]。肠道菌群能够抑制AMPK介导的脂肪酸在肝脏和骨骼肌的氧化反应，增加肝糖原的存储。在无菌小鼠中给予高脂饮食，仍可保持消瘦，因为肝脏和骨骼肌的AMPK活性增加，刺激脂肪酸氧化，减少了肝糖原储存[13]。MARCH2研究[14]发现阿卡波糖与二甲双胍均对新诊断的T2DM患者有显著的减重作用，并且在超重组，阿卡波糖减重作用大于二甲双胍。可能跟中国人高碳水化合物饮食习惯和基因相关，其减重机制与AMPK介导的分解代谢途径相关。
2肠道菌群与慢性系统性炎症
肥胖症患者体内存在低度的、系统性的慢性炎症。高脂饮食导致的肥胖小鼠肌肉、肝脏和脂肪组织中多种炎性因子的表达量增加，如白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和IL-6等。近年来，研究发现肠道菌群能通过激活脂多糖（LPS），产生慢性系统性炎症，从而导致肥胖的发生。LPS与其受体CD14形成复合物并被免疫细胞表面的Toll样受体4（TLR4）识别，从而激活TLR4，增加促炎症细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等的表达，引起一系列非特异性炎症反应，进而导致胰岛素抵抗和肥胖。Cani等[15]研究发现，高脂喂养的小鼠其肠道革兰阴性杆菌比例增加，体内LPS水平比对照组增加2~3倍，并出现低度炎症，他们将这种低水平LPS诱发的宿主炎症反应称为代谢性内毒素血症。
另外，Cani等[16]的实验表明，如果小鼠在饲喂高脂饲料的同时服用抗生素或者低聚果糖，可降低小鼠肠道的革兰阴性菌和革兰阳性菌的比率，减少循环系统内毒素水平，从而避免代谢性失调症状。给高脂喂养同时服用抗生素的小鼠，肠道菌群改变，体重低于单纯高脂饮食的小鼠，血中的LPS减低，减轻了TLR4导致的肝脏及脂肪的慢性炎症[17]。这些研究有力地表明，肠道菌群能影响代谢性内毒素血症。
3肠道菌群与血脂代谢
肠道菌群不仅能促使人体吸收更多的能量，还能够调节能量储存基因的表达活性。肠道菌群对能量储存的调节首先是通过抑制禁食诱导脂肪因子（Fiaf）基因表达，而Fiaf的减少可促使脂蛋白脂酶（LPL）表达增加，从而促进脂肪细胞中甘油三酯贮存[10]。在敲除Fiaf基因的无菌小鼠中，通过LPL的作用，甘油三酯储存增加[13]。Backhd等[10]的研究还发现，普通小鼠的正常盲肠菌群接种入无菌小鼠的体内后，能促进小肠内葡萄糖的吸收，增加血清中的葡萄糖和胰岛素含量，从而增加碳水化合物反应结合元件蛋白（ChREBP）/固醇反应元件结合蛋白1抗原（SREBP-1）的表达，它们是协同介导肝脏细胞对胰岛素和葡萄糖的反应并进行脂肪生成的转录因子，并使之与乙酰辅酶A羧化酶Acc1和脂肪酸合酶Fas结合，从而使甘油三酯在肝脏中积累，增加宿主肝脏脂肪合成。由此可见，肠道菌群在调节脂肪代谢中起重要作用。
4肠道菌群与胃肠道激素
研究发现，在ob/ob小鼠食物中添加益生元后，循环中GLP-1、GLP-2增加，其肠道菌群组成显著改变，小鼠体质量及糖耐量的改善；使用药物或基因敲除人为阻断GLP-1的作用后，添加益生元对小鼠代谢产生的这一改善作用随之消失[18]。由肠道菌群产生的短链脂肪酸，可以与L细胞的G蛋白偶联受体41、43结合，刺激YY肽的分泌（一种由末端回肠的L细胞分泌的激素），从而抑制肠道运动，延长食物通过时间，使能量吸收增加。敲除在G蛋白偶联受体41受体后，YY肽分泌减少，食物通过时间更短，体重也较野生小鼠低。Cain课题组还发现[16]，在ob/ob小鼠饮食中添加寡多聚糖后，肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的比例增加，肠道GLP-2生成增加，脂多糖入血减少，减轻内毒素血症以及系统炎症水平。由此可见，肠道菌群还能够通过改变肠道分泌的多种重要激素，从而发挥调节糖、脂代谢的作用。
三、肠道细菌可能成为肥胖的治疗靶点
1益生元的作用
研究证实，益生元、益生菌，直接调节肠道菌群，能通过增加肠激素的释放和改善肠道屏障功能，减轻与肥胖有关的炎症和胰岛素抵抗。在ob/ob小鼠食物中添加益生元后，循环中GLP-1、GLP-2增加，其肠道菌群组成显著改变，小鼠体重较前明显下降，糖耐量状况较前明显改善[18]。最新研究发现[19]，服用乳酸杆菌和双歧杆菌混合制剂的益生元相较一般混合剂型的益生元，在减轻体重方面更有优势。在选择益生菌的时候不仅要看质量，还要看其组成成分。
2伏格列波糖能有效减重
除了益生菌、益生元直接调节肠道菌群外，一些传统降糖药物在对肠道菌群的作用亦备受北京哪个医院治疗白癜风最好怎样治疗白癜风
