饮食乎基因乎你的肠道菌群到底谁做主

老赵（_zhao）先唠叨几句：中外科学家的研究都发现，不健康的饮食会造成菌群失调，从而可能严重影响动物的健康。

了解这些研究，对普通大众管理自己的健康有何借鉴意义呢？

你的先天基因不好，可能会让你的健康比基因好的人差一些，但还不至于让你真正得病。不注意饮食，吃坏了肠道菌群，才有可能是让你最终患病的主要因素。

以后，不要再抱怨父母没有给你好的基因，管理好自己的饮食，养好自己的菌群，才是保持健康的根本。

人们已经知道，“好”的肠道菌群能促进人的健康，而“坏”的肠道菌群却破坏人体健康。那么，具体到一个人，他的肠道菌群到底是“好”细菌为主？还是“坏”细菌占优势？哪些因素在决定着“好”、“坏”细菌的此消彼长呢？

为研究方便起见，可以简单地把影响肠道菌群的因素分成基因和饮食，或者说先天和后天两大类。基因代表从父母那里遗传来的，所以称之为“先天因素”；饮食则是后天干预的主要代表，所以可以作为“后天因素”的代表。在决定肠道菌群的组成上，哪个因素的作用更大？是饮食？还是基因？肠道菌群到底谁做主？对于这个问题不同的回答，将直接决定人的健康管理的理念和操作方法的不同。可见，基因乎？饮食乎？肠道菌群到底谁做主？这个问题，是人体微生物组研究中的一个重要科学问题。

起于聊天的研究

自打年开始做菌群研究，这个问题自然一直在老赵的脑子里打转转，却苦于没有合适的研究模型，一直无从下手。没想到，一次看似偶然的聊天，为这项研究打开了一扇门。

中国科学院上海营养所陈雁教授和我一起参与过推动中法肠道元基因组合作，对我们做的肠道菌群工作有着浓厚的兴趣。那是年，有一次我们聊天时，他告诉我，他们做了一个很有意思的小鼠试验。原来，他的博士生韩瑞君在研究一种高密度脂蛋白“基因敲除鼠”。这种“敲除鼠”因为有一个基因被人为破坏，天生缺乏高密度脂蛋白这种“好的胆固醇”，吃高脂饲料容易得动脉粥样硬化，他们又新发现了这些基因缺陷的小鼠天生就有一点儿胰岛素抵抗，也就是糖尿病的早期症状，提示这个高密度脂蛋白的基因与糖尿病有关系。

为了观察饮食和基因对健康的影响，他们把这种先天因基因缺陷有点不健康的小鼠与它们的基因没有缺陷的野生型对照，各分成2组，分别吃高脂饲料或者普通饲料，形成了2种基因与2种饲料的组合：“好基因＋好饲料”；“好基因＋坏饲料”；“坏基因＋好饲料”；“坏基因＋坏饲料”。如果基因代表先天因素对健康的影响，饲料可以代表后天因素对健康的影响，这样的设计，为了便于看出基因和饲料谁对肥胖、糖尿病的贡献大。

听到这里，我眼睛一亮，这两种动物只有一个基因不一样，与两种饲料组合，非常适合研究基因和饮食哪个对肠道菌群的影响大。而且，还可以同时观察肠道菌群与肥胖和糖尿病的关系，是个难得的实验材料。真是“踏破铁鞋无觅处，得来全不费功夫”。

这个试验到我们聊天时已经做了快6个月了，就要收摊了，我赶紧让我的博士生张晨虹去找韩瑞君把小鼠的粪便样品采集齐全，而且要求她尽快分析出菌群的结果来。

饮食VS基因：谁主沉浮？

当时我们最拿手的分析菌群结构组成的实验工具只有DGGE指纹图技术。这个技术的原理是把细菌的16SrRNA基因的一个高变区扩增，把不同的序列通过一种电泳技术分离、展示出来，可以得到类似条形码的图像结果。电泳图里面的每一个条带代表一种细菌，条带越粗，表示这种细菌越多，因此，DGGE图谱可以反映菌群的优势菌的组成变化。

张晨虹很快就投入做DGGE指纹图的试验，采集小鼠粪便，做电泳，割胶，克隆，测序，鉴定出每条带所代表细菌的分类地位。忙的时候，两台设备同时上，一天24小时连轴转，做8块胶。这个最高纪录，实验室至今没有人能破。

张晨虹的DNA指纹图结果出来时，小韩那边的动物试验也收尾了。各组小鼠的体重和胰岛素抵抗（代表小鼠的早期糖尿病症状）的数据出来了。结果却出人意料：胖得最厉害、胰岛素抵抗最严重的组合居然是”好基因＋坏饲料”！而原本大家感觉，“坏基因＋坏饲料”那组的小鼠应该是病得最重的组合。再仔细分析进食量，“好基因＋坏饲料”那组小鼠的食量，比“坏基因＋坏饲料”组合要高出大约30％。试验结果表明：只要多吃高脂饲料，动物不需要有基因缺陷也可以得严重的肥胖症和胰岛素抵抗。

那么，这些动物的菌群组成会是一种什么状况呢？基因不同和饲料不同对菌群组成有什么影响呢？能用菌群的组成差别来解释患病程度的差别吗？

对比一下各组动物的DGGE指纹图，结果很有意思：不管是敲除鼠还是野生型，基因一样的小鼠，吃不同的饲料时，菌群结构出现很大的差别，所有的主要的条带都变了，说明不管基因背景如何，吃高脂饲料的小鼠肠道里的优势菌与吃普通饲料的完全不一样。

为了能定量地比较小鼠菌群结构的差别，张晨虹又用一种叫末端限制性片段长度多态性分析（T－RFLP）的方法，对这4组小鼠的菌群做了分析。由于这些数据是用毛细管电泳为核心的桑格测序仪做的，因此，得到的数据比较方便做统计分析。在信息和统计组张梦晖老师的指导下，张晨虹做了主成份分析（PCA）。结果很有意思：所有的动物的肠道菌群结构先按照饲料不同聚成2大类，大约菌群结构变异的56％可以用饲料的不同来解释；在普通饲料上，敲除鼠和野生型可以分开，大约12％的菌群结构变异可以用高密度脂蛋白基因的突变来解释；不过，在高脂饲料上，敲除鼠和野生型的菌群结构几乎混在一起，没有什么差别。这2种指纹图分析的结果告诉我们：饮食结构是决定肠道菌群结构的最重要的因素，其次才是基因。而且，基因造成的菌群结构的差别只在普通饲料上表现的比较明显，在高脂饲料上，几乎看不到基因的影响。

年，在中法肠道元基因组合作项目交流会上，我向大会汇报了这个研究结果。大家都非常兴奋，因为这是当时第一个用动物模型，研究饮食和基因对菌群的影响的最有说服力的研究结果。

基因测序，解析菌群

不过，DNA指纹图技术只能告诉我们肠道菌群整体结构的差别。对DGGE图中的重要的条带里的DNA进行割胶、测序，累死累活也只能鉴定出有限的那么几十种。面对“浩如烟海”的肠道菌群，新技术是当务之急。记得上海生物芯片中心的张庆华老师就常给我讲：立平，要想想办法，再不能用DGGE这样的“小米加步枪式”的方法研究菌群啦，否则什么都难以搞清楚！焦磷酸测序技术的出现，为解决这个问题带来了曙光。

测序技术是新一代测序技术的代表之一。这个技术一次可以测定几十万条序列，每个碱基的测定成本大幅度降低，一台机器的测序能力抵得上台老一代的桑格测序仪。不过，要把这个方法用到菌群样品的测序，需要解决如何一次测定几百个样品还能把每条序列是从哪个样本来的分辨清楚的问题。

年8月，我到维也纳参加国际微生物生态学大会，在大会上被选为学会的常务理事。会议结束后，去瑞典访问了詹森教授，她是微生物生态学领域很活跃地做菌群的专家。在那里我了解到，当时已经有人把每个样品在做PCR扩增时，引物前面加一段特殊的标记序列叫barcode，有点像商品上的条形识别码。这样，就可以把几百个样品混在一起做一次测序，然后把几十万条序列按照识别码的不同进行分配，最后，就可以一次拿到几百个样品的序列，每个样品可以测定上千条，足以用序列的多样性组成来反映样品里的微生物的种类组成。据他们讲，这个思路是他们最先提出来的，但还没有来得及发表，就被别人抢先了，很是郁闷（所以，当面对先发表，还是再补充实验追求高影响因子之间，就不要再纠结了，毕竟科学界只承认第一。先发表为王！）。

我从瑞典回来以后，就让张晨虹和我们实验室负责建立新的分析技术的张晓君老师开始







































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