调节肠道菌群对抗高血压心脏病

长期以来，大量存在于红肉(如牛肉、羊肉等)里的左旋肉碱曾一度与胆碱和卵磷脂一起被认为属于营养成分，但两年前美国的一项研究指出，左旋肉碱可能在肠道细菌作用下，由利变害，导致动脉硬化。不久前，有科学家根据这一发现，提出了通过干扰肠道细菌来预防心脏病的新思路。

之所以过去被认为是营养物质，乃至一度被各国认可作为食品强化剂的左旋肉碱和胆碱能诱发动脉硬化，原因是这类物质能被大肠内的细菌代谢产生三甲胺，三甲胺被肠道吸收后在肝脏内被代谢成能促进动脉硬化的三甲胺N-氧化物trimethylamine-N-oxide(TMAO)。研究发现，摄取同样数量的左旋肉碱，杂食性人比素食者可产生更多的TMAO，这是因为杂食性人肠道内有特殊的细菌类型。

实验发现，给小鼠长期喂食左旋肉碱可以改变动物肠道内细菌的成份，导致血液中TMAO升高，并发生动脉硬化。如果抑制细菌的生长，则不会发生这些改变。肠道细菌是导致食用红肉诱导动脉硬化的原因。

一项对个人开展的流行病学调查发现，血浆中左旋肉碱的含量和心血管病发病率以及心血管严重后果之间没有直接关系。但如果血液中同时伴随TMAO升高，则左旋肉碱的含量和心血管病发病率以及心血管严重后果的发生之间存在相关关系。在发现肠道细菌的关键作用之前，人们对其内在原因并不了解。

既然肠道细菌是导致TMAO产生的一个环节，那么能不能通过药物干扰微生物代谢，减少TMAO产生，实现预防心脏病的目的呢？年12月17日，《细胞》（CELL）杂志就发表了一项由克利夫兰医学中心开展的研究，首次采用干扰肠道菌代谢活性的药物，提出通过调节肠道菌群来治疗心脏病的新策略。

此前，靶标这一通路的方式主要是抑制肝脏转化三甲胺的酶。但这种方式会引起肝脏损伤和三甲胺累积。最新刊登在《细胞》上的这篇论文的通讯作者Hazen及其团队找到了一个更有前景的途径，直接靶标肠道菌，从源头阻止三甲胺形成。

Hazen和论文的第一作者ZenengWang筛选出了能够抑制三甲胺产生的化合物3,3-二甲基丁醇DMB(3,3-dimethyl-1-butanol)。一些冷压特级初榨橄榄油、香醋和葡萄籽油天然就富含DMB。研究人员建立了小鼠动脉硬化模型，并为其提供富含胆碱的饮食。研究显示，DMB治疗能够显著降低小鼠的TMAO水平，抑制动脉斑块形成，并且没有毒副作用。

进一步研究表明，DMB确实能够通过抑制三甲胺的形成来起作用。而且DMB不杀死肠道细菌，只是降低与高水平三甲胺、TMAO和动脉硬化有关的特定细菌在肠道菌中所占的比例。“这种药物不杀死细菌但又能阻断通路，效果非常好，”Hazen说。“与抗生素相比，非致死性药物面临的选择压力更小，不那么容易引发抗性。”

DMB治疗和降胆固醇药物，如立普妥(Lipitor)不同，它靶标的是肠道菌的分子通路而不是人类细胞内的代谢酶。“这可能成为治疗心血管和代谢疾病的全新治疗策略。”

地中海式饮食以鱼类、豆类、蔬菜、水果、坚果、橄榄油为主，搭配适量红酒。这种饮食搭配近年来特别受人青睐，被认为能预防心血管疾病。克利夫兰医学中心这一研究发现，地中海式饮食通过改变肠道菌的活性来发挥健康效应。通过膳食补充一种在红酒和橄榄油中含量丰富的DMB，可防止小鼠肠道菌将不健康食品转化为堵塞动脉的代谢副产品。

对大多数人而言，通过地中海式饮食或富含膳食纤维饮食，改变肠道菌的活性来延缓心脏病和其他健康问题，不失为一个立刻可行的主意。

近年来研究发现高血压不仅与血糖、血脂等相关，更与肠道菌群失调密切相关。

成人的肠道菌群是多样化的，由数以亿计的微生物组成，主要包括4大类：（1）厚壁菌门；（2）拟杆菌门；（3）放线菌门；（4）变形菌门。菌群平衡对于维持肠道免疫和全身稳态极度重要。打破该平衡会导致严重的病变。厚壁菌门（F）和拟杆菌门（B）的比例被称为F/B比率，可作为评估病理状态的生物标志物。

1.自发性高血压大鼠的血压水平和肠道菌群改变相关1）对WK大鼠（血压±2mmHg）和自发性高血压大鼠（血压±10mmHg）的粪便中的菌群的DNA进行分析，发现自发性高血压大鼠微生物丰富度、均匀度、多样性和每毫升的DNA含量都大大减少。2）对WK大鼠（血压±2mmHg）和自发性高血压大鼠（血压±10mmHg）的粪便中的菌群的DNA变异度进行分析，发现自发性高血压大鼠的粪便菌群的变异程度大大超过WK大鼠。3）自发性高血压大鼠的F/B值是WK大鼠的5倍左右。4）自发性高血压大鼠和WK大鼠粪便中主要是厚壁菌门和拟杆菌门，放线菌和变形菌门所占比例较小。另外可发现自发性高血压大鼠的粪便中放线菌明显减少，也证明了自发性高血压大鼠的肠道菌群多样性减少。2.自发性高血压大鼠粪便发酵菌显著减少1）研究发现WK大鼠粪便中产生丁酸盐的粪球菌属和假丁酸弧菌属较多，而自发性高血压大鼠粪便中分泌乳酸的链球菌和乳杆菌较多。2）自发性高血压大鼠和WK大鼠相比肠道粪便中分泌乳酸的菌群显著增加，产生丁酸盐的菌群显著减少。3.高血压患者肠道菌群多样性降低1）研究发现正常收缩压(±2mmHg;n=10)和高收缩压(±9mmHg;n=7)患者的菌群丰度、均匀度、歧异度明显不同。2）高血压人群相较于正常人群，粪便菌群的变异程度大。

可能的机制

1.丁酸盐、醋酸盐等为短链脂肪酸，可作用于肾脏GPR41受体，使cAMP减少，同时抑制使cAMP增多的Olfr78受体，从而降低血压；

2.乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌有类似血管紧张素转换酶抑制剂的作用、升高维生素D的水平、影响矿物质的吸收同时降低有害物质氧化三甲胺的水平，继而降低血压。

水溶性膳食纤维具有益生元作用，食用后不被口腔、胃和小肠消化吸收。人体消化道内没有一种酶能够消化，只能在大肠中被肠道有益菌利用，经过发酵降解为有益菌提供营养和能量，从而使肠道内原有的益生菌群，特别是双歧杆菌、乳酸菌等肠道有益菌快速成倍增殖。双歧杆菌和乳杆菌发酵水溶性膳食纤维产生短链有机酸(主要是乙酸和乳酸)和一些抗菌物质。从而间接起到降低血清胆固醇和血压的作用。

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