免疫检查点治疗效果的影响因素之二肠道菌群

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前段时间荷叶在“殊途同归——两种基因功能的研究套路”中介绍了DNA错配基因MMR突变对PD-1抗体治疗的影响，荷叶姑且将MMR作为PD-1抗体治疗效果的影响因素之一。

今天和大家分享一下《Science》上的最新研究发现成果(回复“”可下载相关文献)，肠道菌群影响免疫检查点的治疗效果，荷叶将其作为影响因素之二，具体解析如下：

研究一

以往通过对小鼠肿瘤模型研究，发现肠道菌群能够影响PD-1抗体的治疗效果，那么在人类肿瘤患者中肠道菌群是否影响免疫检查点抑制剂的治疗效果呢？

Gopalakrishnan等研究了例经抗PD-1免疫治疗的黑色素瘤患者，根据对PD-1抗体是否应答分为两组，应答组R和无应答组NR，在治疗前后采集分析患者的口腔和肠道菌群，分析菌群与抗PD-1抗体应答的关系。

研究整体思路

研究发现，肠道菌群的多态性与PD-1抗体应答呈正相关。按照肠道菌群多态性的高低将患者分为高、中、低三组，发现肠道菌群多态性高的黑色素瘤患者的生存率明显延长。

肠道菌群的多态性与PD-1抗体的应答呈正相关

接着作者分析了肠道细菌的成分。通过OTU分析，发现PD-1抗体应答组R中肠道菌群中富含梭菌属，而非应答组NR中富含拟杆菌。

通过线性判别分析LDA，发现R组中富含梭菌属／瘤胃球菌，NR组富含拟杆菌。配对比较还发现应答组R中富含柔嫩梭菌。而口腔内菌群R和NR组两者没有差异。

肠道菌群群落分析

进一步，Gopalakrishnan等按照肠道是否富含柔嫩梭菌或拟杆菌进行分类观察，发现富含柔嫩梭菌的患者经PD-1抗体治疗后生存率明显长于柔嫩梭菌含量低的患者，而富含拟杆菌的患者生存率明显低于含拟杆菌低的患者。

按柔嫩梭菌／拟杆菌丰度分类，比较患者生存率

以上都是观察性研究，为了进一步明确肠道菌群能否影响PD-1抗体的疗效，作者进行了干预性研究，给无菌小鼠进行肠道菌群移植FMT（肠道菌群分别来源于应答组R和非应答组NR患者粪便）。

之后在该小鼠上荷瘤，然后进行抗PD-1治疗。结果发现，R组肠道菌群移植后PD-1抗体能增加肿瘤内和肠道内CD8+杀伤性细胞数目，明显抑制肿瘤生长。

无菌小鼠上进行肠道菌群移植、荷瘤，观察PD-1抗体治疗效果

研究二

另一个研究小组也进行了类似的研究。Routy等研究了肠道菌群对PD-1抗体治疗上皮肿瘤效果的影响。

他们发现抗生素治疗清除／减少肠道菌群的数目后，小鼠肿瘤生长加快，生存时间缩短；而人肺癌、肾癌、膀胱癌等患者，抗生素处理亦能缩短抗PD-1治疗患者的生存时间。

抗生素治疗缩短多种上皮肿瘤PD-1抗体治疗后患者的生存时间

Routy等通过测序，对例接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌、肾细胞癌患者的粪肠道细菌进行分析，发现对PD-1抗体应答的患者肠道中富含阿克曼氏菌。

无菌小鼠／抗生素处理小鼠肠道菌群移植实验结果与Gopalakrishnan的研究结果一致，移植应答患者R的肠道菌群增强免疫检查点抑制剂的抑癌作用。

无菌／抗生素处理小鼠肠道菌群移植、荷瘤，免疫检查点抑制治疗

进一步，当将阿克曼氏菌和／或益生菌海氏肠球菌添加到非应答患者NR的粪肠道菌中进行移植后，能增强PD-1抗体的治疗效果。

深入的细胞机制研究发现，补充阿克曼氏菌后肿瘤内调节性T细胞数目明显减少，CCR9+CD4+记忆性T细胞明显增多。

补充阿克曼氏菌或其它益生菌减少肿瘤调节性T细胞数目，增强PD-1抗体治疗效果

近年来研究发现肠道菌群的作用越来越多，越来越重要，从肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、自身免疫再到影响免疫检查点治疗效果，肠道菌群研究极其火热，也许在不久的将来会出现：服用一丢丢A菌治疗肥胖，服用一丢丢B菌治疗糖尿病，或者服用一丢丢复合菌C能提高免疫力治疗肿瘤哦！

参考文献：

1.GopalakrishnanV,etal.Gutmicrobiomemodulatesresponsetoanti-PD-1immunotherapyinmelanomapatients.Science.Jan5;():97-.doi:10.6/science.aan.PMID:

2.RoutyB,etal.GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.Science.Jan5;():91-97.doi:10.6/science.aan.PMID:

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