肠道菌群紊乱在风湿性疾病中的研究进展

人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群，其数量达10万亿，包括正常菌群和过路菌群。

它们与人体功能代谢和免疫系统共同进化，在维持系统平衡中至关重要。在正常情况下，肠道菌群按一定的比例组合，各菌间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡。当肠道菌群紊乱时，机体内环境发生变化，自身组织或抗原失去正常的免疫耐受能力，肠壁淋巴组织的动态平衡被打破，分泌一些新的炎症介质或原本分泌的炎症介质数量增多，最终导致一系列的局部乃至全身的病理性免疫应答，大量自身抗体错误识别并攻击自身组织，导致免疫系统出现障碍以及代谢的改变和各种疾病的发生。

风湿性疾病是一组侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病，其病因复杂多样，可以是感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、退行性、地理环境性、遗传性、肿瘤性等。有研究发现，肠道菌群紊乱可增加类风湿关节炎(rhrumatoidarthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemicnlupuserythematosus，SLE)、脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)等风湿性疾病的患病风险，且与其发生发展也有着密切的关系。本文就近年肠道菌群紊乱在风湿性疾病中的研究进展做一综述。

1、肠道茵群紊乱与RA

RA是一种以滑膜炎为病理基础的系统性自身免疫性疾病。越来越多的证据揭示了肠道菌群紊乱与RA的关联。早在20世纪就有学者提出关于肠道菌群紊乱与RA之间的毒血症因子假说，认为肠道G细菌大量增殖，会导致肠道产生多种毒性代谢产物并进人血液循环，引起关节炎。Vaahtovuo等通过对患者粪便组成分析，比较了早期RA和纤维肌痛(FM)患者肠道菌群的组成，发现RA患者粪便里的双歧杆菌、牙龈卟啉单胞菌菌群、脆弱拟杆菌、直肠球形梭菌群均显著低于FM。

近年也有研究者发现，RA患者肠道微生物的多样性降低，但放线菌门却增加了。RA患者肠道细菌的变化，提示肠道菌群的紊乱可能诱导或者促进了RA的发生发展。Shinebaum等研究发现，RA患者粪便中的产气荚膜梭菌含量显著多于正常组，并与RA病情活动程度相关，活跃期的RA梭状芽孢杆菌含量显著高于稳定期的RA，提示产气荚膜梭菌可能参与了RA的发生发展，并可用于疾病治疗效果或者抗炎药物疗效的评估。Gregersen等指出，在RA患者滑膜中能够分离耶尔森菌属等肠道菌的抗体，并认为外来抗原与人体自身抗原结构相似导致抗原交叉反应，发挥相似的免疫调节或抗原提呈功能，能够增加RA的易感性，诱导与激活机体自身免疫应答，从而引起RA的发生发展。Round等认为，脆弱类杆菌能够刺激调节性T细胞分泌IL-10制Th1细胞的激活，起到免疫抑制功能。Vaghef-Mehrabany等临床研究显示，干酪乳杆菌可显著降低RA患者血清TNF-a、IL-6和IL-12等促炎细胞因子，同时提供IL-10等抗炎因子水平。副干酪乳杆菌可以显著降低RA的活动性，证明了乳酸杆菌可以有效缓解RA患者的病情。而Sjogren等研究指出，脆弱类杆菌与双歧杆菌数量减少可以阻碍黏膜免疫系统的发育成熟，影响机体免疫功能，由此表明肠道菌群紊乱与RA的发生发展是息息相关的。

有学者在做体外实验研究发现，肠道细菌细胞壁产物肽聚糖能够激发细胞因子的释放，激发RF的分泌。Gomez等动物实验发现，关节炎易感HLA-DRB1*小鼠肠道菌群主要是厚壁菌，而抗炎HLA_DRBl*小鼠肠道有大量的拟杆菌和放线菌。ZamaniB等研究显示，予以RA患者服用8周益生菌胶囊，患者28个关节疾病活动评分有明显改善，且血清胰岛素水平、HOMA-B和hs—CRP水平显著降低，说明益生菌补充剂能改善RA患者临床症状和代谢水平。

临床上，以肠道菌群一肠关节轴为治疗靶向的治疗方案早已应用，比如目前临床上应用的改善病情的抗风湿药柳氮磺胺吡啶等，均显示出明显疗效。总之，肠道菌群紊乱在类风湿关节炎的发生和发展中起着重要作用，有的细菌有保护作用，而有的是促进作用。

2、肠道菌群紊乱与SLE

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多发于青年女性的累及多脏器、多系统的自身免疫性疾病，其发病机制目前普遍认为是T、B淋巴细胞的高度活化和功能异常，并产生大量自身抗体所导致的多器官多系统损害。李苗等研究发现，治疗前SLE患者肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌等非致病性细菌数量较正常组少，而大肠埃希菌等条件致病菌数量较正常组多，治疗后，SLE患者粪便中双歧杆菌、乳酸杆菌数减少，大肠埃希菌数无明显变化，且SLE患者IL-17表达水平较正常组增高，TGFβ的表达水平则低于正常组，乳酸杆菌数与外周血TGFβ水平呈正相关，但两者相关程度较弱，乳酸杆菌则可对TNF-a和IL-6产生刺激作用。

也有研究者发现，SLE患者存在肠道菌群紊乱，其中最具特征性的则是厚壁菌和拟杆菌比值明显降低。Lopea等研究发现，将SLE患者粪便中分离出的微生物进行体外培养，其促进淋巴细胞活化和幼稚CD4+T淋巴细胞分化程度要高于正常菌群，用Treg诱导后，发现两梭状芽孢杆菌菌株可显著降低Th17／Th1的平衡，双歧杆菌则可以防止CD4+T淋巴细胞过度活化，厚壁菌与血清7干扰素直接相关，Th1细胞因子则略有减少。Kosiewicz等证明，乳酸杆菌可通过机体内黏膜免疫反应促进TGF-B的分泌，提高Treg细胞的水平。由此可见，肠道菌群在机体促炎及抗炎过程均发挥作用。在SLE状态下，TGF-13与乳酸杆菌之间可能有关，但两者的关系受体内其他菌群、细胞因子及治疗过程中药物的影响，因此两者之间更深层次的关系还有待进一步研究。

动物实验证明，抗核抗体的产生受共生的肠道菌群影响，特别是增加了分节丝状菌定植，和IL-17受体信号转导。Zhang等研究发现，成年雌性小鼠与其匹配的健康对照组相比，其乳酸杆菌显著降低，毛螺菌增加，说明了SLE患者存在肠道菌群动态变化，且将益生菌乳酸菌和维甲酸作为饮食补充剂可以缓解狼疮患者的炎症反应。总之，当SLE患者肠道内非致病菌和条件致病菌之间的平衡打破，人体机体免疫功能随之发生障碍，进而可能导致SLE的发生。

3、肠道菌群紊乱与SpA

脊柱关节炎(SpA)是一类累及脊柱和外周关节的慢性炎症性风湿病。包括其强直性脊柱炎(AS)、反应性关节炎(ReA)、银屑病关节炎(PsA)、炎性肠病关节炎(IBDA)、幼年脊柱关节炎及未分化脊柱关节炎(USpA)。Tito等研究也证明了肠道炎症与SpA的肠道黏膜菌群显著相关，肠道菌群的移位及黏膜通透性的改变可能导致疾病的发生，同时发现小杆菌属可能是判断SpA疾病活动度潜在的一个微生物学标志。

有研究发现，AS患者回肠末端有5种细菌家族丰度增高(分别是毛螺菌科、普雷沃菌科、理研菌科、紫单胞菌科、类杆菌科)，而疣微菌科丰度却是降低的。在AS患者肠道内多种菌群检出率升高，说明肠道菌群的紊乱可能与AS相关。

而另一临床研究显示，约70％的AS患者出现了亚临床肠道炎症，提示肠道菌群的紊乱可能是AS和IBD共同的病因。同时Stebbings等的研究发现，在AS患者粪便中硫酸盐还原菌的含量增高，而此细菌与IBD的发病机制相关。Ebringer等研究证明，AS患者疾病活动度与其粪便中的肺炎克雷伯菌密切相关。而类似研究中也发现HLA-27阳性的外周滑膜炎患者的发病与其粪便中的肺炎克雷伯菌密切相关。Scher等用高通量16S核糖体RNA检测PsA、皮肤银屑病患者及健康对照组肠道微生物群落组成发现，PsA患者和皮肤银屑病患者粪便中的粪球菌属物种相对丰度较健康对照组低。而PsA患者的肠道细菌主要是瘤胃球菌属、假丁酸弧菌属减少，分析其粪便上清后发现sIgA升高，而RANKL降低，这些变化可能与PsA患者特有的炎性蛋白变化相关，但具体作用和相关免疫反应还有待迸一步研究。

早在年，Rath等动物实验研究就发现，HLA-B27转基因鼠肠道有六种共生细菌，其中普通拟杆菌可导致其结肠炎和胃炎的发生。此外，另一项研究结果表明，HLA-B27和人β2微球蛋白转基因小鼠粪便中普氏菌属含量增加。这些结果表明，粪便微生物群变化与HLA-B27相关，而HLA-B27与AS的发病相关，同时是AS的实验室阳性指标之一。因此推测，肠道菌群紊乱在AS发病中也起着重要作用。

近年的一项动物实验发现，无菌处理后的大鼠无法诱导产生与AS相关的肌腱端炎，而其肠道有正常菌群的后代则可以顺利通过脂多糖诱导肌腱端炎症的发生，提示肠道菌群的失调可以改变肠壁通透性，使细菌抗原成分进入体内刺激免疫炎症反应的发生。

4、肠道菌群紊乱与其他风湿性疾病

肠道菌群紊乱可以导致免疫系统功能失调，对机体多个系统产生影响，不仅与SLE、RA、SpA的发生发展有关，与系统性硬化病(SSc)、干燥综合征(SS)、骨关节炎(OA)等其他风湿性疾病也有着密切的关系。

SSC是一种可累及多系统的全身性疾病，80％以上患者伴有胃肠道症状。小肠细菌过度生长是SSc常见的并发症，与胃肠动力障碍、胃肠道不适和营养不良有关。治疗小肠细菌过度生长可改善SSc患者胃肠道症状。有临床研究发现，与健康对照组相比，SSc患者结肠柔嫩梭菌和梭状芽孢杆菌减少，而梭形杆菌和γ变形杆菌含量则增加。双歧杆菌和乳酸杆菌在炎症条件下通常减少，但在SSc患者中却大量增加。和无症状或轻微症状的SSc相比，SSc伴中度／重度胃肠道症状的患者，其脆弱拟杆菌的数量明显减少，而梭形杆菌却增加，这种独特的生态变化可能导致免疫异常，诱发SSc患者胃肠道症状。

Kiristofer等研究发现，肠道菌群紊乱不仅与SSc患者胃肠道症状相关，还与炎症、血管、皮肤纤维化等肠外症状的发生相关，且肠道菌群的紊乱可出现在SSc早期，并先于皮肤纤维化。

OA是以关节软骨损害为主的关节疾病。动物实验研究发现，饮食肥胖构建的OA大鼠模型粪便中的乳酸杆菌增加，短杆菌降低，且二者与Mankin评分、血清及关节液中的炎症因子呈正相关。血清中高浓度的脂多糖可能是联系肠道微生物、慢性炎症和重度关节损伤间的重要枢纽。另一动物实验研究也发现，口服干酪乳杆菌可减轻0A模型大鼠的关节炎症和软骨退化。

SS是一种侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺的弥漫性结缔组织疾病。研究发现，SS模型大鼠口腔和肠道微生物多样性的改变与疾病严重程度相关，肠道菌群的减少可使眼睛干燥。

因此，说明肠道菌群紊乱可能与SSc、SS、OA的疾病活动度、临床表现、伴随症状等相关，但目前相关研究较少，还需进一步深人研究证实。

5、小结与展望

肠道菌群紊乱可能是通过细菌的位移、肠壁通透性改变及肠黏膜免疫反应，产生相应的炎性因子，使宿主代谢发生变化、机体免疫平衡破坏，从而导致RA、SLE、SpA等风湿性疾病的发生发展。由此我们得出肠道菌群紊乱是风湿性疾病发生发展中的一个重要因素，但具体作用机制还有待进一步深入研究。可以将肠道菌群紊乱作为一种新的治疗目标，针对风湿性疾病，以微生物为基础研究一种潜在的替代治疗方法，是具有较高临床价值的研究。

参考文献：略

出处：银小双等.西部医学.,11.29(11)：-32.

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