小洛说文献抑郁症可能是由于肠道菌群失

抑郁症是全球残疾的主要原因，目前影响着3亿多人的健康和生活，理解导致抑郁症的机制是制定有效治疗策略的先决条件。然而，揭开抑郁症病理生理学的“面纱”十分具有挑战性，因为抑郁综合征具有异质性，其病因可能具有多样性。年12月11日，来自巴斯德研究所的GérardEberlPierre-MarieLledo团队在Nature子刊《NatureCommunications》上，发表了题为“Effectofgutmicrobiotaondepressive-likebehaviorsinmiceismediatedbytheendocannabinoidsystem”的文章，阐述了UCMS诱导了肠道菌群失调，改变脂肪酸的代谢，并抑制内源性大麻素信号的激活，降低小鼠的海马神经发生，引发抑郁样行为。IF：12.。

慢性不可预测轻度应激抑郁症模型(UCMS)是一种可靠的抑郁症动物模型，由于不可控制、不可预知的生活压力是患抑郁症的重要原因，在此理论基础上，让实验动物经受一系列慢性轻度不可预知的应激，引起其奖励反射活动受损，表现出与人类抑郁症核心症状快感缺乏相似的症状。内源性大麻素系统(ECS)是人体中的一个复杂的系统，广泛分布于中枢和外周神经系统中，可以促进体内平衡，影响睡眠、食欲、疼痛、炎症、记忆、情绪、生殖等，有助于微调人体内大部分重要生理功能。已有研究表明，抑郁症患者的肠道菌群改变，此外，小鼠肠道菌群失调和抑郁症的几种神经生物学特征相关，然而，将肠道菌群和情绪障碍联系起来的分子机制在很大程度上仍然是未知的。

肠道菌群影响抑郁样行为和神经发生

建立UCMS小鼠模型，并验证其表现出抑郁症状，且海马神经发生减少(成年海马神经发生的减少是抑郁症的标志)。此外，将UCMS小鼠粪便菌群转移至成年无菌小鼠和SPF小鼠上，受体小鼠表现抑郁样行为，神经发生减少。

肠道菌群改变脂肪酸代谢和eCB(内源性大麻素)系统

分析UCMS小鼠和肠道菌群转移小鼠血清代谢物，发现单酰甘油(MAG)和二酰甘油(DAG)水平显著降低，n-6多不饱和脂肪酸(PUFA)、AA(20:4n-6)、亚油酸前体(18:2n-6)和n6-PUFA生物合成中间体均显著降低。含AA的DAG和n-6PUFA是eCB2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)的前体，2-AG是eCB的一种，检测发现UCMS供体和受体小鼠的海马2-AG水平均显著降低。由于在海马中，CB1受体的激活触发哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号，检测2-AG缺陷是否导致mTOR活性改变，发现mTOR(p-mTOR)、p70S6K(p-p70S6K)和rpS6(p-rpS6)的磷酸化显著降低。

eCB信号的恢复使行为和神经发生正常化

使用MAGL抑制剂JZL阻断2-AG降解酶单酰甘油脂肪酶(MAGL)，UCMS受体小鼠的海马p-mTOR、p-p70S6K和p-rpS6水平显著增加，eCB信号转导增强，2-AG水平增加，其中CB1信号传导是缓解抑郁所必需的。

JZL治疗挽救了UCMS受体小鼠海马中神经干细胞的增殖和分化，新生成神经元的存活增加，该效应被利莫那班(选择性CB1受体拮抗剂)阻断。

UCMS菌群受体小鼠在菌群转移3周后开始口服AA(eCB前体)，发现海马2-AG恢复正常水平，逆转了UCMS菌群诱导的抑郁样行为，也部分恢复了海马新生神经元的产生和存活。

补充植物乳杆菌L.plantarumWJL可使神经发生和行为正常化

由于与对照小鼠肠道菌群相比，UCMS菌群受体小鼠乳酸杆菌减少，因此，用植物乳杆菌L.plantarumWJL(LpWJL)补充其菌群，发现LpWJL恢复了海马2-AG的正常水平，逆转了UCMS菌群诱导的抑郁样行为，并部分恢复了海马新生神经元的产生和存活。

肠道菌群失调诱导的慢性应激影响脂质代谢和eCB的生成，导致eCB系统信号下降，减少海马成年神经发生，这可能是将肠道菌群失调与情绪障碍联系起来的途径，至少在一定程度上，情绪障碍反过来可能通过免疫系统的生理调整和调节影响肠道菌群的组成。由于我们能够通过给予AA或乳酸杆菌益生菌菌株来中断这种病理性前馈回路，因此我们的研究支持饮食或益生菌干预可能是治疗应激相关抑郁综合征的有效手段的概念。

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抑郁症是一种常见的精神疾病，有高患病率、复发率、致残率、致死率等特点，是全球性公共卫生问题之一，受到国际社会和世界各国的广泛重视。抑郁症动物模型是研究抑郁症发病机制及抗抑郁药物的有效手段，给予实验动物一系列的应激刺激后，使其出现抑郁表现，由于应激或压力是抑郁症发生的常见因素，所以应激模型是抑郁症的常用模型。

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