抗生素又爆新闻免疫治疗慎用

尿路上皮癌是一种遗传异质性疾病，具有较高的体细胞突变率，在其他癌症类型中并不常见。这两个因素决定了免疫检查点抑制剂（ICIs）在尿路上皮癌的疗效。

目前国内外已获批了晚期尿路上皮癌铂类化疗之后的ICIs药物包括：帕博利珠单抗、阿特珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗。

然而，ICIs的副作用大于其在联合治疗中的预期益处。因此，ICIs的治疗指数仍然较低，需要使用预测性标记物来对患者分层，以明确不同人群对ICIs的反应性。目前已知的编码PD-L1的CD表达和肿瘤的突变负荷，是尿路上皮癌患者ICIs长期受益的不完全预测因子。

ICIs治疗的耐药机制不仅包括细胞的自主特性，如癌症基因组和表观基因组，还包括与肿瘤微环境、T细胞适应度、代谢和肠道菌群失调相关的因素。

DerosaL等学者年9月发表在NatRevUrol杂志上阐述了抗生素对尿路上皮癌免疫治疗的不良影响。

抗生素应用降低阿特珠单抗治疗的疗效

到目前为止，美国食品和药物管理局批准了三种PD-L1抑制剂和两种PD-1抑制剂，用于对一线治疗无效的晚期尿路上皮癌患者。年5月，IMvigor（NCT08652）报告了阳性结果，这是一项对名患者进行的单臂II期试验，结果批准了第一个PD-L1抑制剂阿特珠单抗用于尿路上皮癌的二线治疗。

接下来，一项针对名患者进行的阿特珠单抗与化疗的III期随机试验IMvigor（NCT）表明，免疫治疗组的应答持续时间比化疗组长，3级或4级毒性的发生率更低，但是客观有效率和总生存期（OS）持续时间相似：阿特珠单抗组分别为23%和11.1个月，化疗组为22%和10.6个月。

Hopkins等人对IMvigor和IMvigor中的尿路上皮癌患者的汇总数据进行了Cox比例风险事后分析，评估了抗生素使用与OS或PFS之间的关系。

在抗肿瘤治疗开始前30天到治疗后30天的时间窗内，阿特珠单抗组和化疗组分别有26%和32%的患者接受了抗生素治疗。在例接受阿特珠单抗治疗的患者中，抗生素的使用与OS和PFS的明显缩短显著相关，而在接受化疗的名患者中，抗生素的使用并未使OS和PFS缩短。

因此，抗生素治疗后阿特珠单抗与化疗对OS的影响有明显差异。抗生素对结果的不良影响体现在肿瘤和骨髓细胞（本文作者定义为IC2/3肿瘤浸润免疫细胞和≥5%免疫细胞）PD-L1表达的患者亚组中。抗生素使用者的风险率为0.91，而非使用者的风险率为0.56。

抗生素对ICIs的不良影响是特有的

抗生素的有害影响在各种癌症类型中均被报道过，包括泌尿系统肿瘤如肾细胞癌和肌层浸润性尿路上皮癌。这种影响涵盖多种抗生素，典型的是β-内酰胺类、氟喹诺酮类或大环内酯类，主要是在开始抗癌治疗前30天内进行抗生素治疗时观察到的。

在接受雷帕霉素及其类似物、血管内皮生长因子抑制剂或化疗的患者中，抗生素对后续治疗没有明显的不良影响，因此这种不良影响可能是ICIs特有的（图1）。

图1使用抗生素对接受免疫检查点抑制剂患者的影响。接受免疫检查点抑制剂的尿路上皮癌患者抗生素的潜在非靶向效应（蓝框）、抗生素使用注意事项（红框）和预防抗生素对ICIs不利影响的新策略（绿框）。

这些研究为前瞻性研究提供了依据，以确定反复的微生物感染和抗生素的使用是否削弱了患者的免疫力。霍普金斯等人的研究表明，抗生素使用患者的体能状态优于东部合作肿瘤学组（ECOG），而血红蛋白水平低于非使用者。

抗生素如何影响免疫治疗

这让我们不禁产生疑问：抗生素是否会直接损害免疫反应，从而导致ICIs失败？在对健康小鼠和年轻的带瘤小鼠进行的临床前研究中，研究人员认为，施用β-内酰胺类药物、粘菌素或广谱抗生素组合与ICI的免疫刺激和抗癌潜力之间存在因果关系。

抗生素通过改变肠道微生物群组成、α-多样性（如微生物群落的结构，其特点是分类群的数量或这些群落的相对丰度，或两者兼而有之）、上皮细胞功能和局部免疫系统之间的微妙平衡，严重损害了肠道屏障的稳态（图1）。

先导性的元基因组学和文化组学分析指出了有益和有害肠道细菌的关键作用，它们的存在分别与较长和较短的存活期有关。因此，肠道微生物群很可能控制着免疫力和癌细胞耐受力之间的平衡。

如何增强免疫治疗的效果

基于上述概念，抗生素治疗应针对独特的耐受性细菌（特别是哈氏梭菌Clostridiumhathewayi），它是与晚期肾癌患者早期复发相关的微生物。相比之下，用万古霉素治疗增强了抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA4）治疗、放疗和获得性T细胞转移的抗癌效果，可能是通过消除产生耐受性代谢产物的梭菌菌群。

肿瘤微生物群领域已经引起了广泛的

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