肠道菌群如何影响情绪与行为

人体肠道内寄居着数量庞大的肠道微生物，包括细菌、真菌和病毒等。健康成人肠道细菌的数量级约为1×，种类超过种。近十年来，越来越多的研究证实肠道菌群稳态参与消化过程，维持机体的能量与代谢平衡，调节免疫反应。相应的，肠道菌群紊乱在多种消化、免疫和代谢相关疾病的发生、发展中起重要作用。研究提示，肠道菌群能通过多种途径调节中枢神经系统，包括刺激迷走神经和释放神经内分泌调节因子等；肠道菌群及其代谢产物不仅维持神经系统的正常发育，而且也参与了多种精神疾病和心身疾病的病理生理过程，甚至影响个体社交行为和认知功能。已有研究发现，功能性胃肠病、IBD、抑郁症、自闭症谱系障碍等存在不同程度和特征的菌群紊乱。某些细菌组分或其代谢产物具有成为精神调节类药物的潜能。由此，菌群-肠-脑轴的概念作为对肠-脑互动的重要补充和完善，逐渐被广泛接受。

菌群-肠-脑轴

菌群-肠-脑轴是由肠道菌群、肠神经系统(entericnervoussystem,ENS)、自主神经系统(autonomicnervoussystem,ANS)、中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)和相关内分泌与免疫系统等构成的双向信号调控通路。

自下而上，肠道菌群通过多种途径影响中枢神经系统的功能。首先，肠道细菌通过合成分泌神经递质、神经营养因子或代谢产物，经神经或内分泌途径作用于神经系统。某些细菌发酵饮食中的碳水化合物，进而产生短链脂肪酸如丁酸，后者具有调节神经免疫、影响神经细胞可塑性、影响神经发育等功能。其次，肠道菌群刺激免疫系统发育，对肠道和全身免疫的调节作用持续终生。源于肠道菌群的微生物相关分子模式(microbialassociatedmolecularpattern,MAMP)刺激外周抗原呈递细胞产生多种细胞因子，其中TNF-α、IL-1β和IL-6可以通过血脑屏障，引起小胶质细胞分泌炎性因子，参与抑郁症的发生。再次，迷走神经建立了肠神经系统与中枢之间的直接双向联系，是传导肠道感觉运动信号和细菌来源化学信号的重要神经化学通路。Bravo等发现，切断小鼠的迷走神经能有效阻断鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus，JB-1)菌株引起的大脑γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid)受体mRNA表达水平变化。自上而下，中枢可通过多种途径影响肠道微生物，因而构成双向调节系统。中枢神经系统肠道相关的高级中枢主要分布于大脑的躯体感觉中枢、扣带前回皮质、岛叶和中脑、脊髓等部位，同时基底核、海马、扣带回等区域调控与胃肠功能密切相关的情绪体验和记忆。这些功能区域激活后，可通过神经、体液和免疫途径调节肠道菌群和肠道功能。

动物实验和临床研究已经证实，菌群-肠-脑轴在病理条件下存在异常，如肠道细菌构成紊乱、机体代谢特征改变、免疫失调和相应的神经系统发育障碍、神经递质表达异常等，益生菌、粪菌移植等干预有助于改善动物表型和患者临床症状。然而，目前对于菌群-肠-脑轴的研究多为相关性、探索性研究，仍需大量工作进一步阐明机制，针对菌群-肠-脑轴的临床治疗也尚处于起步阶段。

肠道菌群与应激

应激是机体在受到内外环境因素刺激时所出现的机体适应性神经内分泌反应，以交感神经系统兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA)轴激活为主要特征。早期研究发现，胃肠道是应激反应的重要靶点。肠道神经元广泛存在促皮质激素释放因子受体(corticotropinreleasingfactorreceptor，CRFR)，其中CRFR1激活能促进应激引起的结肠运动加快、肠道通透性增高、菌群移位和内脏高敏感，而CRFR2激活在肠道通透性异常、黏膜免疫激活和炎症反应中起作用。Bailey等发现，对小鼠施加社会应激事件(socialstressor)可显著且迅速改变其肠菌构成和血浆炎性因子水平，且抗生素预处理实验证实菌群改变是血浆炎性因子改变的前提。

感染是机体应激的重要原因。既往研究发现，感染性微生物如大肠埃希菌的移位可以通过环氧合酶诱导的前列腺素E2合成启动应激反应，提高血浆皮质醇水平。近年来，研究者越发

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