细说ldquo肠道菌群肠道肝脏轴

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肝脏是人体最大的解毒中心，也是食物吸收进入血液后的第一道防御屏障。能够分解代谢体内毒性物质并且阻止细菌代谢产物进入人体循环。肠道及肠道菌群在人体新陈代谢及生理机能中发挥重要的作用。肠道及肠道菌群与肝脏之间存在着密切联系，从肠道所吸收的营养成分和非营养成分都会从门静脉进入肝脏。但是这个通道并不是单向的，实际上是双向的。这个双向通道就叫“肠肝轴”。也就是说肝脏可以影响肠道尤其是肠道菌群，反过来肠道通过肠道菌群又来影响肝脏。具体通路是这样的：肝脏合成的胆汁酸和其它生物活性物质会通过胆囊管分泌到小肠上部，这些成分沿着小肠、结肠这个通路往下走，在这个过程中，肠道及肠道内的微生物则代谢内源性的胆汁酸和外源性的其它物质，然后再通过门静脉吸收入血再重新流回到肝脏内。如此往复循环。肠道菌群失调可以产生相关毒素物质并通过薄弱的肠道屏障进入肠肝循环中，从而加重肝脏疾病的进展。有效的干预肠道菌群失衡有利于延缓或阻止慢性肝病的发生发展。中华医学会感染病学会主任委员、中国工程院院士李兰娟在这块做了大量研究也取得了重大成果，相关研究表明肠道菌群在肝病发展中扮演重要角色，双歧杆菌等被认为对人体有益的肠道微生物，在肝病患者中普遍存在着紊乱现象。针对肝病患者中肠道菌群失调情况，调节肠道菌群有可能延缓慢性肝病的进展。正常肠道菌群是人体的一道天然屏障，许多证据表明，肠道细菌过度增长、肠道通透性增加以及肠道免疫损伤是细菌移位产生的三个主要因素，细菌移位进而参与并导致了肝脏疾病并发症的发生。因此，近年来肠道菌群在慢性肝病中的作用日益引起学术界重视。年，课题组研究人员通过高通量测序技术发现，肝硬化患者的粪便菌群与健康对照组相比存在显著差异，其中肠杆菌、链球菌等相对增加，毛螺菌等相对减少，这表明肝硬化患者存在肠道微生态失衡。研究发现被认为是有益菌的细菌，在肝病患者中存在的种类组成和健康人群明显不同，比如研究人员对双歧杆菌分析，发现肝病患者双歧杆菌的种类组成会受到肝病严重干扰，肝硬化患者中发现链状双歧杆菌减少，而齿状双歧杆菌明显增加。在针对乳杆菌研究，发现肝硬化患者中种群多样性显著减少。而研究发现肝病患者中缺少发酵乳杆菌和鼠李糖乳杆菌。肠道菌群失调会引发或加重很多疾病，尤其是慢性肝病，而慢性肝病反过来也会加重肠道菌群失调。如果能搞清楚这些机制，尤其是肝炎患者中哪些细菌是增加的，哪些是减少的，然后把增加的清除掉，减少的那些帮助增加，将来有望利用菌群来用于慢性肝病治疗。肠道菌群与肝性慢病酒精性肝病酒精性肝病（ALD）包括脂肪肝、肝脂肪变性及其他严重病变，如酒精性肝炎、肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭。感染是导致一部分ALD患病及死亡的原因，研究发现ALD患者的肠道通透性（IP）增加，可能导致肠道有关的内毒素血症。这一发现说明了肠道免疫与酒精毒性、酒精性肝炎的严重程度有关，也证实肠道微生物对酒精的保护机制。通过定量粪培养比较正常人和嗜酒者的肠道菌群发现，酒精中毒患者肠道双歧杆菌、肠球菌和乳酸菌种类较少。对36名酒精性肝硬化患者的粪便微生物16SrRNA基因的V3区域进行测序，发现肝硬化患者的变形杆菌和梭状杆菌数量较多，而拟杆菌数量减少，此外在科属层面，肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌科在肝硬化患者中普遍存在。非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪肝（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现，往往发生在超重的人群中，同时伴有高血糖、血脂异常和高血压等代谢综合征组分。NAFLD在西方国家是最常见的肝脏疾病，其病理表型广泛，从脂肪变性(SS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)到终末期肝病或肝硬化。出生时的肠道微生物形成可能会影响非酒精性脂肪肝的发展。一项研究名NAFLD儿童的研究，发现母乳喂养可降低进展为NASH或肝纤维化的风险。此外，人类基因组缺乏一些酶去代谢碳水化合物，所以肠道微生物在代谢复合碳水化合物中起着关键作用。例如，拟杆菌和厚壁菌都编码碳水化合物消化酶，但是拟杆菌编码的消化酶比厚壁菌多。通过16SrRNA测序分析了NASH儿童和健康对照组的粪便微生物，发现非酒精性脂肪性肝炎和肥胖患者的拟杆菌/厚壁菌比值更高；与肥胖及健康人群相比，非酒精性脂肪性肝炎患者的埃希氏杆菌浓度更高。原发性硬化性胆管炎（PSC）关于PSC患者的菌群微生物研究较少。一项日本的研究发现PSC患者微生态失调的相关证据，通过16SrRNA测序比较27名PSC儿童、16名UC儿童以及正常对照组的粪便微生物。PSC、UC患者Parabacteroide属较少，而肠球菌含量较高。与IBD患者相比，PSC患者的菌群多样性减少，肠球菌、梭形杆菌、乳酸菌过剩，特别是韦荣球菌属数量增加。原发性胆汁性肝硬化（PBC）微生物与PBC的发病机制密切相关。测定42名早期PBC患者的粪便微生物，发现PBC患者中有益菌较少，如酸杆菌、Lachnobacterium、拟杆菌和瘤胃球菌。而机会致病菌数量增加，如γ-变形菌、肠杆菌、奈瑟氏菌、螺旋体、韦荣球菌、链球菌、克雷伯菌、放线杆菌、Anaeroglobus、肠杆菌、嗜血杆菌、巨型球菌和Paraprevotella。肝硬化肝硬化患者的粪便微生物中拟杆菌水平降低，而变形菌、梭菌属水平增高。同时肝硬化患者的自生菌种偏少，如Blautia、氏菌属、Fecalibacterium、Dorea。而肝硬化患者的乙状结肠黏膜的微生物也与正常人群明显不同，如罗氏菌减少，而肠球菌、韦荣球菌、巨型球菌和伯克霍尔德菌增加。

通过调节肠道菌群是治疗肝硬化的重要策略。乳果糖是肝硬化和肝性脑病患者的一线治疗用药，近期一项回顾性分析发现乳果糖可减少肝硬化并发症的发生，如肝衰竭、肝肾综合征、静脉曲张出血，并可降低肝硬化死亡率。

慢性肝病与肠道菌群权威研究一览NatureReviews：肠道菌群与酒精性肝病酒精可影响肠道菌群的组成及功能，尤其是胆汁酸代谢,酒精可通过肠-脑轴损伤脑功能，从而进一步增加酒精的滥用，加速肝性脑病的发展；肝纤维化患者的肠道菌群随着肝损伤的发展而发生变化，内毒素产生菌增加而原有的细菌分类群减少；随着酒精性肝病的病程进展，患者的肝脏胆汁酸产生及细菌对胆汁酸的转化等功能随之发生变化；戒酒+调节菌群（益生菌、粪菌移植等）的治疗策略可用于改善酒精性肝病。原文：Alcohol,liverdiseaseandthegutmicrobiota.Gut：非酒精性脂肪肝病患者的肠道菌群代谢物除遗传和环境因素外，肠道菌群及其产物的变化也参与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病；肠道屏障功能紊乱可促进NAFLD，但研究显示仅少数患者存在肠道通透性和菌群产物移位增加。菌群衍生代谢物作用于不同的受体和通路，影响代谢和NAFLD，三甲胺、一些次级胆汁酸、乙酸和丙酸、内源性乙醇等可促进NAFLD发病，丁酸可抑制NAFLD；琥珀酸、苯乙酸和3-(4-羟苯基)乳酸酯等菌群产物，或能作为生物标志物用于NAFLD的检测。原文：Smallmetabolites,possiblebigchanges:amicrobiota-centeredviewofnon-alcoholicfattyliverdisease.Gastroenterology：粪菌移植有助于防止肝性脑病复发对HE（肝性脑病）患者的肠道菌群和健康对照组的状况进行评估，与对照组相比，HE患者表现出了相对更少的毛螺科菌和瘤胃菌科的生长。这些参与者首先接受了5天的FMT前的抗生素，其后通过灌肠接受了90毫升（27克大便）含有大约2.7X的菌落形成单位的粪菌供体。SOC（标准化治疗）参与者未接受任何干预或抗生素治疗。所有参与者都在试验全程接受了乳果糖，利福昔明和质子泵抑制剂（PPIs）的治疗。数据安全监测委员会表明在研究的5个月间没有发生任何FMT相关的严重不良反应事件。对所有参与者的随访时长都在12个月至15个月之间，研究人员

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