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肠道菌群与糖尿病及肥胖的关系研究进展
——上海交通大学生命科学技术学院赵立平教授专访
编者按随着微生物组研究的深入，肠道菌群与2型糖尿病的关系越来越清晰，这也是近几年来糖尿病研究领域的热点。8月22日，亚太拜耳华人糖尿病（Asian-pacificBayerChineseDiabetesforum，ABCD）北方论坛上，肠道菌群研究方面的知名专家——上海交通大学生命科学技术学院赵立平教授介绍了相关研究进展。在会议现场，赵教授也接受了《国际糖尿病》记者的采访。
肠道菌群参与2型糖尿病发病的可能机制目前，肠道菌群与2型糖尿病的关系愈发清晰，但尚未完全明确。从我们开展的研究及国际上已发表的多项研究来看，肥胖患者发生2型糖尿病的风险是体重正常者的30倍以上，可认为肥胖是2型糖尿病的一个早期阶段，二者关系密切。虽然不是所有肥胖患者均会发展为糖尿病，但肥胖时存在脂肪过度积累及炎症，并伴有胰岛素抵抗——糖尿病的核心症状。因此，确定肠道菌群是否参与2型糖尿病发病的核心在于确定其有无参与胰岛素抵抗、炎症及脂肪积累等过程。目前，这方面的证据较多，其中比较清楚的是，肠道中的革兰氏阴性菌表面的内毒素可引起炎症，这些细菌过度生长会使肠道中的游离内毒素含量增加，若肠道屏障功能受损及在其他因素共同作用下，内毒素入血则会引起炎症，而炎症会损伤胰岛素敏感性，扰乱脂代谢。另一新研究发现，肠道中某些细菌可将动物脂肪中磷脂胆碱中的胆碱转化成三甲基胺（TMA），TMA进入肝脏后转化为三甲基胺氧化物（TMAO）。Nature上发表的一篇文章表明，TMAO可促进动脉粥样硬化及斑块形成。当然，这仅是一项相关研究，有待深入探讨其分子机制。因此，糖尿病早期常见的炎症、胰岛素抵抗、脂肪过度积累，以及后期的心血管疾病等的发生，肠道菌群都有参与，且其可能发挥较大作用。
众所周知，饮食结构不合理会导致肥胖及糖尿病的发生，但其中的原因仍是一个“黑箱”，尚未阐明。现在看来，不合理饮食结构可能通过破坏肠道菌群，导致可促进炎症、破坏血管的细菌过量增长，产生大量引起炎症的物质，从而参与肥胖及糖尿病的发生发展。这为饮食干预改善糖尿病提供了更好的靶点。当然，还可能存在其他机制，有待深入研究。
调控肠道菌群治疗2型糖尿病的可能途径菌群失调分两种类型：一是比例失调，患者肠道菌群的种类组成无异于健康人，存在维护人体健康必需的肠道有益菌，只是比例偏低，主要由于饮食结构中为这部分细菌提供的营养不足所致。这种比例失调可通过营养干预改变饮食结构，在满足人体所需营养的同时，增加这部分有益菌所需营养，从而使其比例恢复，其他杂菌比例相应下降。二是，随着病程延长、抗生素滥用、合并病毒感染等其他疾病，患者的肠道菌群失调越来越严重，最后会出现结构性失调。这意味着肠道内有些重要有益菌完全消失，单纯营养干预无法实现对肠道菌群的调整。对存在肠道菌群结构失调者，则需补充失去的肠道功能菌。这就需要我们首先了解所缺失菌群种类，然后相应补充。但是，目前的研究水平尚未达到这种深度，此时可采用过渡方法，将健康人的肠道菌群经处理制备减少潜在病原物风险后，移植到肠道菌群结构性失调患者体内，这就是较热门的“粪菌移植”。
我们推测，合并严重并发症的晚期糖尿病患者的肠道菌群可能已存在严重结构性失调而需菌群移植。但在调整肠道菌群前，需明确患者单用营养干预能否恢复肠道菌群。当然，医院及研究组开展深入研究。这条路应该走得通，这也是大家感觉较有希望之处。正如杨文英教授所讲，肠道菌群研究有可能为从根本上解决2型糖尿病及其并发症防治问题带来曙光。当然，这项工作需要整个医学界共同努力。
评价阿卡波糖改善肠道菌群的作用碳水化合物是人体细胞及肠道菌群最好的能量来源。当今，富含碳水化合物的食物大多经过深加工，所含淀粉易被消化和吸收，不仅显著升高血糖，而且全部被人体细胞截留，无法为肠道菌群中的有益菌留有充足的碳水化合物以提供营养及能源。肠道菌群会转而选择蛋白及脂肪来获取能源，但蛋白及脂肪供能后的副产物对人体有害。而α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖可延缓或减少人体对淀粉的消化吸收，减少人体消耗以葡萄糖为主要形式的热量，进而减少胰岛素分泌，对改善糖尿病有益。同时，热量吸收减少也可引起体重下降。此外，阿卡波糖抑制α-糖苷酶活性后，可使部分淀粉来不及被人体消化吸收即进入肠道，为肠道菌群提供营养，改善肠道细菌代谢类型，从应用蛋白质及脂肪做能源转为应用淀粉而形成一些短链脂肪酸。而短链脂肪酸可为肠道细胞提供能源，还具有减轻炎症、增加饱腹感、调节肠道激素分泌等作用。
现在大家对阿卡波糖的认识与过去有所不同。过去应用阿卡波糖后出现腹泻或腹胀会被认为是药物的不良反应，患者不耐受的话，会选择停药而改用其他药物；但现在发现，这是一种误解。从肠道菌群调节角度来讲，这恰恰说明药物发挥了作用，因为肠道菌群将淀粉发酵后会产气、产酸，从而出现腹胀及腹泻。上述表现恰恰是患者适合应用阿卡波糖治疗的指征。实际上，应用阿卡波糖一段时间后，上述表现会缓解甚至消失，说明患者的肠道菌群进入了较好状态。
现有降糖药物中，阿卡波糖能够最直接调节肠道菌群。虽然既往并未认为肠道菌群是糖尿病的干预靶点，但实际上，目前临床应用的药物如阿卡波糖及二甲双胍确实有干预肠道菌群的作用。此外，有些中药也可调节肠道菌群。可以说，就肠道菌群调节而言，阿卡波糖是糖尿病治疗领域一种标志性的药物，我们应更详细阐明其机制。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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