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糖尿病肠道菌群与人的一场错爱
在开始今天的话题之前，先上一段肠道菌群的介绍：
"在人类肠道内驻扎着约40万亿个细菌，而人自身的细胞数目才30万亿个，因此肠道菌群的细胞数目是人自身细胞数目的1.3倍，这个庞大的肠道菌群包括有-1,种细菌，重量可达到1.5kg，它们对人的健康产生了巨大的影响。"
再来一段糖尿病的介绍：
"糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病，高血糖则是由于胰岛素（胰腺中的胰岛β细胞分泌）分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍。"
肠道菌群主要分布在大肠里，对小肠消化吸收剩下的部分进行发酵再生产，与人的营养和免疫密切相关，而糖尿病的核心特征则是高血糖，产生的原因在于胰岛素分泌不足或者组织器官胰岛素受体产生胰岛素抵抗，或者二者兼而有之，其中胰岛素是由胰腺中的胰岛β细胞分泌。肠道菌群与糖尿病相距遥远，本该没有故事，但是万水千山阻隔不了肠道菌群与糖尿病之间的故事。
糖尿病分成I型糖尿病和II型糖尿病，维基百科上的解释如下：
“I型糖尿病（也称青少年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病）是糖尿病的一种类型，它与II型糖尿病的发病机理完全不同，属于自体免疫性疾病，可能是基因或由于自体免疫系统破坏产生胰岛素的胰岛β细胞引起的，其后体内胰岛素缺乏，导致血液和尿液的葡萄糖增加，典型的I型糖尿病发病症状包括：多尿、口渴、易饿以及体重减轻。”
“II型糖尿病（DiabetesMellitusType2，简称T2DM），也称非胰岛素依赖型糖尿病（Noninsulin-DependentDiabetesMellitus，简称NIDDM）或成人发病型糖尿病（Adult-onsetDiabetes），是一种代谢性疾病。特征为高血糖，主要由胰岛素抵抗及胰岛素相对缺乏引起。II型糖尿病的典型病征为多尿症、多饮症（Polydipsia）以及多食症（Polyphagia）。”
背景知识已经讲完，下面进入正题，有3个问题值得讨论一下：1.糖尿病患者的肠道菌群是什么样的？
2.肠道菌群影响糖尿病的机制是什么？
3.是否可以通过干预糖尿病患者的肠道菌群来缓解糖尿病的症状？
今天就只讨论第一个问题，第二个和第三个问题留待下期讨论。
糖尿病患者的肠道菌群是什么样的？我们认为肠道菌群与人的各种疾病有关，在糖尿病的发生发展过程中，肠道菌群发挥了重要作用，糖尿病患者的肠道菌群发生变化，与正常人的肠道菌群不同，因此我们可以对糖尿病患者的肠道菌群进行检测发现异常的情况，从而进行针对性的干预，那么糖尿病患者的肠道菌群的组成到底是什么样的？与正常人相比到底发生了哪些变化？
1.采用非培养的方式在大鼠模型中鉴定与糖尿病有关的肠道细菌[1]
LuizFWRoesch对BB-DP（糖尿病易感）和BB-DR（糖尿病抵抗）的大鼠的粪便菌群的16SV9区扩增进行测序分析，在属的水平上发现BB-DP大鼠中富集9个细菌属，而BB-DP中富集另外9个属，下表中橙色为BB-DP（糖尿病易感）大鼠富集的菌属，而蓝色为BB-DR（糖尿病抵抗）大鼠富集的菌属：
BB-DP（糖尿病易感）大鼠富集的菌属BB-DR（糖尿病抵抗）大鼠富集的菌属GenusPhylaGenusPhylaEubacteriumFirmicutesStreptococcusFirmicutesBacteroidesBacteroidetesProteiniphilumBacteroidetesRuminococcusFirmicutesSpiroplasmaMollicutesSporobacterFirmicutesBryantellaFirmicutesHalothermothrixFirmicutesTuricibacterFirmicutesMucispirillumDeferribacteresPrevotellaBacteroidetesAnaerostipesFirmicutesPseudobutyrivibrioFirmicutesButyrivibrioFirmicutesBifidobacteriumActinobacteriaPediococcusFirmicutesLactobacillusFirmicutes在种的水平上发现BB-DP大鼠13个细菌种丰度更高，BB-DR中另外11个细菌种的丰度更高，下表中红色的为BB-DP富集的菌种，蓝色的为BB-DR富集的种。
BB-DP富集的菌种BB-DR富集的菌种SpeciesPhylaSpeciesPhylaBacteroidescapillosusBacteroidetesLactobacillusacidifarinaeFirmicutesEubacteriumventriosumFirmicutesClostridiumhylemonaeFirmicutesEubacteriumsiraeumFirmicutesStreptococcusoligofermentansFirmicutesClostridiumfimetariumFirmicutesLactobacillusfrumentiFirmicutesRuminococcusflavefaciensFirmicutesSpiroplasmahelicoidesMollicutesBacteroidesvulgatusBacteroidetesBacteroidesmassiliensisBacteroidetesLactobacillussp.FirmicutesPrevotellamarshiiBacteroidetesClostridiumnexileFirmicutesBifidobacteriumsaeculareActinobacteriaClostridiumaldrichiiFirmicutesBacteroidesacidifaciensBacteroidetesMucispirillumschaedleriDeferribacteresLactobacillusintestinalisFirmicutesClostridiumorbiscindensFirmicutesLactobacillusjohnsoniiFirmicutesClostridiumglycolicumFirmicutesBacteroidessplanchnicusBacteroidetes2.在SD大鼠中用链脲佐菌素诱导I型糖尿病发作，观察这个期间肠道菌群的组成和多样性的变化[2]
用链脲佐菌素处理大鼠导致I型糖尿病发生的过程中，大鼠的肠道菌群发生了明显的变化，多样性和物种数明显降低，详情请见下图。
下图是用链脲佐菌素处理大鼠诱导I型糖尿病过程中肠道菌群发生显著增加或者减少的细菌属。
3.定义I型糖尿病的肠道微生物组[3]
本实验选择了4对儿童在不同的时间点进行取样共计24个样本，然后测肠道菌群的多样性。I型糖尿病的个体Bacteroidetes/Firmicutes的比例随着时间升高，I型糖尿病个体的肠道菌群多样性则是随着时间先增加后减小，而健康儿童的趋势则是相反。
随着时间的延续，与正常组相比I型糖尿病个体的拟杆菌门增加，而这个门中的Bacteroidesovatus（卵形拟杆菌）则是增加的更多，厚壁菌门FirmicutestrainCO19增加显著。
4.I型糖尿病儿童的肠道菌群与健康儿童不同[4]
I型糖尿病孩子与正常的孩子相比，Actinobacteria和Firmicutes显著降低，而Bacteroidetes门显著升高，Bacteroidetes/Firmicutes的比例显著升高。
I型糖尿病的儿童的肠道菌群在属的水平上与正常健康儿童的比较如下，显著升高的有Clostridium、Veillonella和Bacteroides，显著降低的有Lactobacillus、Bifidobacterium、Blautiacoccoides/Eubacteriumrectale和Prevotella。
5.II型糖尿病肠道菌群的宏基因组关联分析[5]
JunjieQin对个患有II型糖尿病的中国人肠道菌群进行宏基因组测序和分析，鉴定并验证了6万个II型糖尿病相关的标记，发现II型糖尿病个体的肠道菌群有中等程度的紊乱，一些产丁酸盐菌（R.intestinalis和F.prausnitzii等）降低，而条件致病菌（Bacteroidescaccae、variousClostridiales、Escherichiacoli和Desulfovibrio.）则升高，从功能角度上看II型糖尿病与正常个体的肠道菌群的差别体现在：糖的膜转运、氧化应激反应、支链氨基酸的转运和硫酸盐还原等功能基因的富集，同时丁酸盐生物合成相关基因的减少。
下图是筛选出在II型糖尿病和健康个体中分别富集的MLGs。6.葡萄糖不耐受发展过程中人肠道菌群的改变[6]
基于葡萄糖的不耐受程度将实验人群分成3组：正常葡萄糖耐受组（NGT）、糖尿病前期（Pre-DM）和II型糖尿病（T2DM），然后检测3个组的肠道菌群。分析发现有28个OTU与II型糖尿病相关，大部分富集在T2DM组，其中产丁酸盐菌（AkkermansiamuciniphilaATCCBAA-和FaecalibacteriumprausnitziiL2-6）的丰度在NGT组比Pre-DM组高。Bacteroides属的丰度在T2DM组为和Pre-DM组的1/2。Verru鍖椾含涓蹇芥偁閮戝窞娌荤枟鐧界櫆椋庡尰闄?
