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放化疗对胃肠道的损伤以及微生态制剂防治的
中国微生态学杂志年7月第24卷第7期
放化疗对胃肠道的损伤以及微生态制剂防治的研究进展
秦庆福，李洪福
(青岛微生态工程技术研究中心，山东青岛)
摘 要:肿瘤患者放化疗后不良反应较多，尤其是胃肠道反应。放化疗对胃肠道的损伤主要包括:严重损伤肠粘膜，造成肠黏膜免疫功能紊乱，以及肠道菌群失调，引发腹泻或便秘。研究发现，微生态制剂可用于防治放化疗对胃肠道的损伤，减少或避免不良反应的发生。
关键词：凯放化疗;肠道菌群;微生态制剂
中图分类号：R 文献标识码：A
文章编号：-X()07--03
ThedamagesofconcurrentchemoradiotherapytogastrointestinaltractsandtheprogressinpreventionandtreatmentwithprobioticsQINQing-fu，LIHong-fu
(QingdaoCenterofMicroecology-EngineeringTechnologyResearch，Qingdao，，China)
Cancerpatientsafterconcurrentchemoradiotherapyhadmanyadversereactions，especiallythoserelatedtogastrointestinaltracts．Thedamagesofconcurrentchemoradiotherapytogastrointestinaltractsincludeseriousdamagesinintestinalmucosa，whichresultinintestinalmucosaimmunedisorders，alterationofintestinalflora，diarrheaandconstipation．Researcheshaverevealedthatprobioticscouldpreventandtreatthosedamages，reduceorpreventadversereactionsfromoccurrence．
Concurrentchemoradiotherapy;Intestinaflora;Probiotics
手术、放疗和化疗是治疗癌症的三大手段，尤其是放化疗，可抑制或杀死肿瘤细胞，改善预后，提高生存质量和生存率，但放化疗后的不良反应也较多，尤其是胃肠道反应。临床上可见口腔白斑、红斑、糜烂和溃疡;食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，严重时可引起胃肠道出血、肠梗阻及肠坏死等。本研究就放化疗对胃肠道的损伤以及如何防治做一简要阐述。
1放化疗对胃肠道的损伤
1.1严重损伤肠黏膜化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时，也大量杀伤正常组织细胞，尤其是分化、更新较快的消化道黏膜。肠道上皮组织是一种更新快的组织，平均3～5d就要更新一次，对放化疗包括分子靶向治疗都非常敏感。
化疗药物可通过破坏DNA或其他机制导致上皮细胞损伤，其靶向细胞为整个消化道黏膜细胞，包括黏膜下层和间充质细胞，肠道干细胞对化疗药物也非常敏感。化疗药物多作用于细胞增殖周期，通过各种途径影响细胞DNA合成及有丝分裂的过程，除了对肿瘤细胞有杀伤作用外，亦影响肠上皮的正常更新和修复。实验研究证实［1］，给大鼠注射化疗药物甲氨蝶呤后，大鼠肠组织结构排列紊乱，绒毛变短变粗，部分脱落，隐窝变浅，甚至消失，大量炎性细胞浸润。
肠道上皮对放疗亦非常敏感，放射线可阻止肠道上皮干细胞的分裂或引起上皮细胞的凋亡，但是不阻止肠道上皮细胞向肠道的脱落。放疗后，肠道上皮完整性破坏，水电解质及蛋白向肠腔渗漏，并给肠道上皮提供了和肠道细菌及抗原接触的机会，加重了肠道炎症［2］。放疗后肠道上皮的分泌功能下降，肠道上皮Na-K-ATP酶的活性下降，对水分的吸收减少［3～5］，从而导致腹泻的发生。
1.2造成肠黏膜免疫功能紊乱化疗药物既可引起免疫细胞数量变化，又可致免疫调控异常。细胞免疫和体液免疫均受影响。化疗所致的黏膜炎的发生机制主要为核转录因子-κB(NF-κB)激活上调基因，产生多种前炎症细胞因子，如TNF-a、IL-lp、IL-6等，诱导克隆原细胞死亡、凋亡和组织损伤。例如环磷酰胺可引起CD3细胞和IgA数量的减少及Peyer结内总细胞数的减少，使氧化应激反应加重，刺激肠黏膜免疫炎性细胞因子过度表达，造成肠黏膜免疫功能障碍。
1.3造成肠道菌群失调，引发腹泻或便秘化疗药物可直接杀伤肠道正常菌群，乳酸杆菌、双歧杆菌、酪酸梭菌等有益菌明显减少，而肠杆菌、肠球菌以及过路菌数目显著增加，导致肠道菌群失调，引发腹泻或便秘等消化道副反应。段晶等［6］用荧光定量PCR检测大剂量甲氨喋呤化疗急性淋巴细胞白血病患儿肠道乳酸杆菌和大肠埃希菌量的变化，发现乳酸杆菌和大肠埃希菌的数量较正常对照组明显减少。大肠癌一线化疗方案Cfrr-11/5-FU/CF造成Ⅲ/Ⅳ度腹泻率达21．6%～22．7%。草酸铂(oraliplatin，L-OHP)联合5-FU/CF方案造成Ⅲ/Ⅳ度腹泻率达43.0%。
2预防和治疗
放化疗后，肠道菌群失调，肠黏膜损伤，免疫功能紊乱，可导致肠屏障功能障碍，肠道细菌和内毒素易位，进一步发展可引起肠源性感染及过度的炎症反应。因此，对放、化疗患者积极进行副作用的预防是十分必要的。除了重视各种营养的补给、少吃多餐、定时监测血象、增进体质等，更重要的是探索科学有效的、减轻化疗副作用的方法。临床研究证实，微生态制剂可起到此作用。
谭东毅等［7］给消化道恶性肿瘤化疗后的患者服用益生菌，结果发现90．9%的消化道不良反应得到了改善，白细胞计数减少程度较低，瘤体亦有显著变化。宋丽等［8］观察了益生菌对甲氨蝶呤所致大鼠黏膜炎的干预作用，结果发现益生菌可显著减轻大鼠黏膜炎性反应，缩短病程，为应用微生态制剂治疗化疗过程中所产生的不良反应提供了理论依据。王文静等［9］用低聚木糖治疗肿瘤化疗相关性腹泻例，总有效率为86．69%，且无明显副作用。
年，DELIA等［5］进行了一项随机、双盲临床研究。受试者为乙状结肠癌、直肠癌或者宫颈癌手术后的放疗辅助治疗患者人。自放疗第1天开始，益生菌处理组(n=)患者每天3次每次一包VSL#3，对照组(n=)服用安慰剂。结果发现，对照组51．8%患者发生放疗性腹泻，益生菌组为31．6%，组间差异有统计学意义(P＜0．)。对照组患者发生3或4级放疗性腹泻者55．4%，而益生菌组仅为1．4%(P＜0．)。对照组患者日平均大便14．7次，而益生菌组仅5．1次(P＜0．05)。证实益生菌在降低放疗腹泻次数和病情严重性两方面都有很好效果。
年，美国CIORBA等［10］研究发现，益生菌能保护小肠免受部分的射线损伤，保护肠黏膜。同时研究人员发现仅在放疗前给予的益生菌有效。进一步的研究将集中在筛选出益生菌产生的具有放射保护能力的因子。当这种因子被鉴定出来后，或可研发出一种新的治疗手段。
3微生态制剂的作用机制
3．1修复肠黏膜益生菌尤其是酪酸梭菌可修复肠黏膜。CHAPMAN等［10］发现，在大肠的不同区段中，细胞都优先利用酪酸梭菌分泌的酪酸作为能量来源，其次是谷氨酰胺，再次为葡萄糖。他们还发现，患有结肠炎的患者，其结肠黏膜细胞将酪酸氧化为二氧化碳的能力大大降低。
SAKATAT等［11，12］近10年的连续研究发现，酪酸、乙酸等短链脂肪酸既促进小鼠空肠的上皮细胞繁殖，也刺激其回肠的上皮细胞繁殖;年，他们用短链脂肪酸滴注法，进一步证实酪酸不仅促进大肠和小肠上皮细胞繁殖，而且具有修复肠黏膜的功能。肠隐窝内的各级肠干细胞的增殖和定向分化，是肠上皮损伤后修复更新的重要机制。酪酸可使隐窝细胞增殖速率增加，证明酪酸对肠黏膜的修复有促进作用。
3．2调控免疫消除炎症目前研究发现，益生菌能够通过免疫排斥、免疫调节加强胃肠道防御功能，发挥抗炎症的作用。某些益生菌如酪酸梭菌能够促进sIgA的分泌，刺激黏膜免疫活性［13］，并促进粘蛋白分泌，有效修复、维护肠黏膜屏障的完整性，减少术后感染和黏膜损伤。同时酪酸梭菌及其代谢产物酪酸能抑制NF-κB的活化和转录，使NF-κB的表达恢复正常，是一种强有力的炎症抑制剂［14］。YIN等［15］用4mM酪酸预处理HT-h，再用TNF-α处理30min。结果发现，酪酸不仅抑制由TNF-α引起的炎症转录因子NF-κBp65亚基向细胞核内的转移，而且也抑制NF-κB和DNA的结合，还减少IκBα的降解。年，BLAIS等［16］用人隐窝肠道上皮细胞为材料，利用DNA芯片研究了酪酸对炎症的调节作用。结果发现，在丁酸钠(NaBu)的作用下，人隐窝肠道上皮细胞有种基因表达被显著上调，其表达量为对照的2倍以上;有种基因表达被下调，其表达量为对照的1/2以下。酪酸是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，所以能够影响DNA的结构。BLAIS等的研究也表明，在炎症因子基因的转录过程中，酪酸能够影响启动子上转录因子的结合数量，从而对多种转录因子的活性具有重要影响。
3．3恢复肠道菌群平衡PRISCIANDARO指出［17］，益生菌能够抑制促炎症因子的表达，恢复肠道菌群平衡，有效治疗肠黏膜炎。益生菌作为人体肠道微生态的重要组成部分，具有定植拮抗作用，能通过占位效应、营养竞争、分泌抑菌或杀菌物质等，形成一道生物屏障，抵抗外来或过路的病原微生物的入侵，同时促进有益菌的生长，恢复肠内菌群平衡，有效治疗腹泻、便秘。另外，某些益生菌如酪酸梭菌的代谢产物酪酸还能诱导细胞凋亡，抑制肠癌发生［18，19］，降低肠癌发病风险［20］。
因此，益生菌制剂可用于防治放化疗对胃肠道的损伤，减少或避免不良反应的发生。
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