遇事不决,量子力学机制难寻,肠道菌群

遇事不决，量子力学。这个常用梗是说，遇到难题时，靠科学的力量（高深莫测让人看不懂，但看起来很厉害的样子）强行大开脑洞（蒙混过关）。但如今这句话后面又接了一句“机制难寻，肠道菌群”。不禁让人感慨：肠道菌群真是太厉害了！那突然火起来的肠道菌群到底是怎么回事呢？这要从一个很厉害的词“脑肠轴（GutBrainAxis，GBA）”说起。GBA是人体中枢神经系统（CNS）和肠神经系统（ENS）之间的双向联系。它涉及大脑中的认知和情感中心与外周肠道功能之间的直接和间接联系。GBA涉及内分泌(下丘脑-垂体-肾上腺轴)、免疫(细胞因子和趋化因子)和自主神经系统(ANS)之间的复杂串联。肠道微生物微生物群是指宿主体内或宿主身上的所有微生物及其遗传物质。另一方面，微生物群定义了特定生态系统中的微生物种群，例如在肠道微生物群或皮肤微生物群中发现的微生物种群。在人体的肠道中，有大约10^1个微生物，比人体所有的细胞加起来还多十倍。总的来说，微生物群的遗传物质大约是人类基因组的倍，这使得一些科学家给微生物群贴上了"超级生物"的标签。为了认识这种超级生物，以及人类与微生物的共同进化，人们成立了人类微生物组项目（HumanMicrobiomeProgram），分析这种独特的关系，以确定其在健康和疾病中的作用。考虑到现代抗菌治疗、消毒剂的使用和刺激性清洁产品的增加，这一点尤为重要，因为这些产品经常作为必需品在市场上销售。在肠道内，菌群Firmicutes和Bacteroidetes约占肠道微生物群的75%，这两个菌群对变化非常敏感。微生物组的紊乱越来越多地与过敏、自身免疫性疾病、代谢性疾病和神经精神疾病的流行有关。脑肠轴新生儿首先会接触到母亲的阴道微生物群，从而影响到后代的微生物特征。研究表明，肠道微生物群是人类中枢神经系统和脑神经系统在出生后几周当中早期发育和成熟的核心。消化道黏膜和肠道微生物组之间的相互作用也有助于调节发育中的免疫系统。大脑-肠道-微生物群轴的研究多使用无菌动物，研究抗生素、益生菌和粪便移植的效果，以确定它们对肠道微生物群对大脑活动影响的影响。许多研究表明，肠道微生物群产生相关水平的神经递质，并在一定程度上对健康造成影响。肠道微生物通过以下途径与GBA相互作用：1.迷走神经——迷走神经感觉神经元从肠道末端向脑干进行反馈，而脑干又与下丘脑和边缘系统（负责调节情绪）进行互动。同样，来自边缘系统的下降投射（通过压力激活）影响肠道的自主神经活动。2.神经内分泌(肠道激素)信号——已知细菌产物可刺激肠道内分泌细胞(EECs)产生几种神经肽，如肽YY、神经肽Y(NPY)、胆囊收缩素、类胰岛素-1和-2以及物质P等，这些神经肽随后进入血液和/或直接影响肠道神经系统。3.干扰色氨酸代谢——约95%的血清素(5-HT)由肠黏膜肠绒毛细胞产生。在外周系统，5-HT参与调节肠道分泌、运动（平滑肌收缩和放松）和疼痛感知，而在大脑中，5-HT则参与调节情绪和认知。肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用，而色氨酸是产生血清素的前体。.免疫系统——肠道相关淋巴组织占人体免疫系统的70%，可以概念化为人体最大的免疫器官。5.肠道通透性改变——慢性压力已被证明会改变肠道通透性(肠道渗漏综合症)，这与低级炎症有关，在功能上可能与抑郁症等精神疾病有关。在许多病例中，循环细菌内毒素（称为脂多糖）的增加，是疾病的基本风险因素。另外，其他研究表明，肠道微生物群可以产生神经活性物质，可能影响神经精神疾病的核心症状。这种替代性假设可能标志着肠道微生物群在许多疾病的病理生理学中发挥着关键和相关的作用，包括精神分裂症、自闭症、焦虑症和抑郁症。6.微生物代谢产物——许多乳酸菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸（GABA），这是大脑中主要的抑制性神经递质。此外，念珠菌、大肠杆菌和肠球菌可产生神经递质血清素，而一些芽孢杆菌已被证实可产生多巴胺。细菌还能产生短链脂肪酸(SCFAs)，如丁酸、丙酸、乙酸等，能够刺激交感神经系统、黏膜血清素的释放，从而影响大脑的记忆和学习过程。肠道菌群和神经精神疾病人们对确定肠道微生物群如何影响和促进神经精神疾病的发病机制越来越感兴趣。研究结果支持胃肠道微生物与大脑的相互作用，最显著的是与焦虑和抑郁类行为的相互作用，证据表明，特定的微生物基因可以调节神经递质的活性。在一项研究中，Asano及其同事表明，梭状芽孢杆菌在小鼠肠腔内产生具有生物活性的多巴胺。鉴于多巴胺是与精神分裂症相关的关键神经递质，这些细菌代谢物有可能相互作用并刺激中枢和外周神经系统。另一项研究发现，由微生物紊乱引起的功能性胃肠道疾病与随后出现的情绪障碍之间有很强的相关性。菌群失调是一种微生物紊乱或失衡，可引起功能性消化道疾病，如炎症性肠病（IBD）和溃疡性结肠炎。有趣的是，中枢神经系统对心理和生理应激源的反应也被证实会影响肠道稳态，导致溃疡性结肠炎和肠易激综合征（IBS）等疾病。脑肠轴和重度抑郁症对肠道微生物组成的研究大多采用动物模型，通过添加致病菌和监测行为，或者诱发类似抑郁症的症状，进而尝试治疗这些动物。Desbonnet及其同事的一项研究表明，经过母体分离（诱发抑郁症样行为的模型）的大鼠，可以通过使用益生菌婴儿双歧杆菌与西酞普兰联用来治疗。母体分离会导致这些大鼠的活动能力下降，外周炎性白细胞介素（IL）-6分泌增加，去甲肾上腺素水平降低。然而，在同时使用益生菌和西酞普兰治疗后，这些症状得到了逆转，但当它们分开使用时，这些症状却没有逆转。功能性核磁共振分析显示，许多抑郁症病例中存在慢性低水平炎症。在这些病例中，抑郁症与炎症生物标志物如肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-6和C反应蛋白可靠相关。这些炎症标志物的存在提示了肠道通透性问题和LPS等炎症诱导物的存在。肠脑轴与自闭症谱系障碍(ASD)自闭症谱系障碍(ASD)是一组神经发育障碍，其特点是在社会互动方面存在缺陷，包括言语和非言语行为。研究人员认为，这些ASD样行为是基因缺陷和环境风险因素复杂相互作用的结果，导致子宫内成熟期和儿童早期的神经发育异常。对ASD儿童粪便中遗传物质的分析表明，梭状芽孢杆菌和脱硫杆菌等细菌与ASD中观察到的神经行为发育改变之间存在相关性。摄入针对肠道微生物菌群的抗生素或提供肠道更多协同细菌的益生菌之后，有观察到ASD儿童的症状得到改善。此外，对ASD儿童粪便样本的分析表明，某些微生物菌群种类不平衡，肠道微生物菌群种类总体上较少。据报道，普雷沃特氏菌和科普氏菌的丰度较低。微生物多样性和组成的差异将导致许多神经活性微生物代谢物的变化。因此，胃肠道功能紊乱是ASD发病的一个可能因素，正如有人认为胃肠道功能紊乱是抑郁症等精神疾病的一个致病因素一样。调节肠道菌群肠道微生物群可以被人为调节，以帮助维持健康和预防或治疗疾病。1.益生菌最近的实验证据表明，通过益生菌治疗改变肠道微生物群的组成，可以减轻神经精神症状，甚至降低未来出现精神症状的风险。例如，用鼠李糖乳杆菌处理诱导皮质扣带、海马、杏仁核和前叶区域GABA表达的区域依赖性变化。这种治疗减少了压力引起的皮质醇的释放，从而减少了焦虑和抑郁相关行为。2.抗生素抗生素减少了共生菌的数量和多样性，从而使致病性或寄生性微生物有机会在其中滋生。抗生素引起的微生物群变化已被证明是通过调节激素表达水平和色氨酸代谢途径来影响成人行为，这与血清素的分泌有关。研究显示，由于海马神经发生障碍，使用抗生素治疗的小鼠在记忆测试中表现更差。然而，如果给小鼠服用益生菌或使用运动轮，它们就会有很好的改善。3.饮食和生活方式众所周知，饮食是影响肠道微生物群的最重要因素之一。饮食可以影响微生物群落的组成和功能。这些改变反过来又可以调节先天性和适应性免疫系统，并影响行为和情绪。一项研究表明，无麸质饮食改善了一例精神分裂症症状，该患者还患有复杂的自身免疫性疾病。虽然精神症状的缓解似乎可以归功于无麸质饮食，但还需要进一步的研究，以确定食用麸质对精神分裂症患者和对麸质敏感的患者的影响。结论微生物与人类之间的相互协同作用，是生长、发育、健康和预防疾病的重要因素。小小的微生物看起来似乎真的有点厉害，不过这跟“机制难寻，肠道菌群”关系不大，在迷雾当中探索道路，在黑暗当中寻找光明，正是科学研究的精神所在。看似并不相干的大脑和肠道，或许将来真的能帮助人们开发出有用的药物，奇袭那些困扰无数人的难解疾病。

参考文献

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