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锐帮读大便性状药物幼年事件究竟
导读：目前，健康人粪便微生物的平均组成仍处于调查阶段。基于测序的人体肠道微生物研究已经转向分析引起人类疾病和亚健康的菌群组成，主要聚焦于一系列与病理学相关的特定微生物标记物。因此，在临床宏基因组学中，研究宿主和环境因素对肠道微生物的影响机制，对识别疾病标志物是非常必要的。本研究结合临床问卷调查对份、两种不同人群粪菌数据进行了生物学分析。
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文献ID
题目：Population-levelanalysisofgutmicrobiomevariation
译名：在人群水平上分析健康人的肠道菌群差异
期刊：Science
发表时间：年
影响因子：34.
通讯作者：JeroenRaes
单位：鲁汶大学微生物学和免疫学系；布鲁塞尔自由大学生物工程科学研究所
邮箱：jeroen.raes
kuleuven.be材料与方法
采集两种独立的、具有广泛表型的健康人群粪菌进行16S扩增子测序：比利时佛兰德肠道菌群项目人群（FGFP；n=）和荷兰生命线深研究项目人群（lldeep；n=）。结合全球健康人数据库，共份健康人粪菌数据，进行功能分析。
研究成果
1.核心菌群的表征
属水平群落组成的非约束型对应分析发现，引起FGFP人群个体间微生物组成差异的主要原因是核心菌属的相对丰度变化（图1）。丰度变化最大的菌属分别是Ruminococcaceae、拟杆菌（Bacteroides）和普氏菌属（Prevotella）。菌群的变化除了核心菌属数目发生波动之外，次丰富的菌属Akkermansia和甲烷短杆菌（Methanobrevibacter）也存在区别。FGFP人群的个体样本密度富集成三个主要峰，而这些峰的富集情况正好与菌群组成PCoA分析中“三种核心菌群富集”的结果相吻合（图1B）。
图1.PCoA分析表征FGFP人群核心菌群的变化
A.非约束型对应分析确定对菌群变化贡献最大的10种微生物群落；B.PCoA绘制图上对应FGFP样品密度（箭头表示密度峰富集于先前提出的三种表型代表：Prevotella、Bacteroides和Ruminococcaceae。
2.引起菌群变化的因素
以FGFP人群的广泛表型为基础，对种元数据的变量进行检测，以此识别微生物菌群协变量，除去共线变量后，共69个因子与整体菌群变化显著相关（FDR＜10%）。这些变量中，有26个在lldeep人群中是类似的。尽管研究人群和样本处理方法存在不同，但lldeep人群中存在与FGFP人相匹配的24个协变量，它们被认为与lldeep人群的核心菌群显著相关，在lldeep人群中整体复制率达92%（图2）。
图2.菌群协变量确定FGFP人群的核心菌群
A.通过FGFP人的菌群协变量确定FGFP人群的核心菌群；B.FGFP人菌群协变量在lldeep人群中的复制情况[依据各因素对FGFP人群的规模效应进行排序，每个因素的颜色基于元数据分类，“药”（粉红色表示）在这里割裂出“健康”的范畴（深蓝色表示）；在FGFP确定并在lldeep人群成功复制（P＜5%）的的协变量用“绿色”表示；未复制的变量用“黑色”表示]。
计算这些因素对每个表型的合并效应规模，结果显示药物处理因素对肠道菌群变化影响最大，占总协变量的10.04%（图3A)。紧随其后的是血液参数、排便习惯、健康状态、人体特征以及生活方式等因素，虽然这些因素与菌群变化的联合相关性较低，但它们对所有分类群的总加效应规模提高达16.43%（图3B)。我们运用RDA对69个因素中非冗余变量进行分析得到18个因素，这些因素对菌群多样性的累积效应达7.63%。大便性状被确认是FGFP元数据中排位第一的非冗余微生物变量因素；其他重要的变量因素除年龄和性别之外，还有特定药品和膳食摄取等因素（包括纤维摄取、面包和水果饮食偏好）（图3B）。
图3.各因素对FGFP人肠道菌群结构的效应规模
A.不同因素对FGFP人群菌群多样性的组合效应；B.非冗余变量逐步RDA分析选定的累积效应大小（右边柱子）与单一效应的比较（左边柱子）。
英国西部的港口城市Bristol粪便比例检测(BSS)的个参数中，大便性状被评为和粪便微生物结构共变的最显著特征。BSS评分作为衡量过渡时间的指标，同时反映水可用量和结肠生态系统潜在的生态位分化情况。这证实了先前报道的大便性状与微生物丰度间存在相关性，特别是普氏菌属、Akkermansia和短杆菌高丰度的样品(图4)。
图4.BSS评分与菌群变化相关性
A．FGFP核心菌群（属水平PCoA排列描述）的BSS评分变化；B.BSS评分中的表型分布（共18个JSD表型）显示在普氏菌高丰度的个体，大便疏松程度增加；C.BSS评分反映核心菌群丰度平均差（FGFP属水平中值核心为99%）和菌属丰度。
3.与疾病相关的菌属
Akkermansia丰度与胰岛素耐受危险因素（如BMI、血甘油三酯浓度）呈负相关。Faecalibacterium数目在溃疡性结肠炎患者中减少，证明其与结直肠癌的特异性。包括梭状芽胞杆菌、氢营养菌（如短杆菌和脱硫菌）在内的15种菌属主要在女性、较低体重和排便时间较长的人群中出现。而包括类杆菌、parabacteroides在内的另外7种菌属主要在偏好白色、低纤维面包饮食的人群中出现。
4.医疗干预的影响
共受试者个体在采样前12（抗生素）或6（所有其他）个月时摄入非处方和处方药物。在FGFP人群候选的69个菌群协变量（因素）中发现有13种药物，包括抗生素、渗透性泻剂、炎症性肠病（IBD）的药物，雌性激素类，抗抑郁药，抗组胺药。不依赖于其他因素，同时摄入几种该物质与群落组成变化也相关（图5A）。对引发FGFP菌群变化的协变量间互作效应进行分析，结果显示63%的互做效应由药物驱动（图5B）。
图5.FGFP人群药物间相互作用
A.不同类型药物和肠道菌群结构间的联系；B.菌属丰度（FDR＜10%）与药物互作效应和各协变量之间的相关性。
一些早期的生活事件，包括出生方式（剖宫产模式或阴道分娩）、出生场所（医院）、喂养方式（母乳喂养婴儿营养或非母乳喂养）、居住地点（乡村、农村、小城镇、郊区、城市）等与成年菌群组成没有关系。
研究结论
分析比利时人+荷兰人+全球数据库，共名健康人的粪菌，得到属，14属为核心菌群。临床及问卷调查结果表明：69种因素中，大便性状对菌群效应尺度最大，而药物因素在菌群组成变化中占有最大的总方差解释率，出生方式等幼年期事件与成年菌群组成没有关系。
亮点
揭示药品-微生物组互作在临床研究中引发的潜在混合因素；
本研究发现一些能作为疾病标记物的属，为医学临床诊断奠定坚实的基础。
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供稿：李亚丽
编辑：王丽燕
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