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YJBM粪菌移植治疗肥胖和代谢综合征
肥胖及与其相关的代谢综合征正在世界范围内迅速发展。肠道菌群被认为是调节宿主代谢的独立环境因素，已有研究表明肠道菌群的改变与宿主代谢表型的动态变化密切相关。粪菌移植，想必对于从事微生物研究的科研工作者们并不陌生，这是将捐赠者的粪便悬液移植到疾病个体胃肠道的一种手段。使用粪菌移植治疗疾病的历史可追溯至四世纪，有记录称，当时通过类似粪菌移植的手段治疗严重腹泻。尽管对于粪菌移植治疗疾病的机理仍待研究，但其改变肠道菌群组成的作用已得到科学界公认。本文综述了通过对动物和人类进行粪菌移植治疗肥胖和相关代谢疾病的研究进展。
文献ID
题目：TreatingObesityandMetabolicSyndromewithFecalMicrobiotaTransplantation
译名：通过粪菌移植治疗肥胖和代谢综合征
期刊：YaleJournalofBiologyAndMedicine
发表时间：年9月IF：8.
通讯作者：AmirZarrinpar
单位：加州大学圣地亚哥分校
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肠道菌群和宿主代谢
个体之间的肠道菌群组成具有显著差异，但细菌功能基因的信息相对保守，这反映了微生物组在肠道生理学功能中具有重要作用。与疾病或消极功能相关的具有重要生理学作用的细菌群落发生失调，会引起低水平的炎症或肠道内稳态改变，从而出现一系列病症，包括肥胖和与其相关的代谢紊乱。
有关肠道菌群失调引起代谢紊乱的机理仍不明确，目前主流的解释是失调使肠腔内细菌释放的代谢物和微量信号化学分子发生变化，比如次级胆汁酸（BAs）和短链脂肪酸（SCFAs）。另外，微生物组的代谢物初级胆汁酸转变为次级胆汁酸的过程能够影响宿主的代谢：通过激活类法尼醇X受体，调控肝脏甘油三酸酯和葡萄糖稳态；同时，G蛋白能够与BA受体发生偶联，增加棕色脂肪组织中的代谢速率。
粪菌移植方法
YaleJBiolMed.Sep30;89(3):-.
胰岛素敏感性从捐赠者转向接受者
最近，动物模型研究表明了肠道微生物组、肥胖和代谢紊乱之间的关系。在口服抗生素或移植了对照大鼠的粪菌后，高糖饮食成年大鼠的肥胖和胰岛素抵抗症状得到改善[1]。另一项研究是将胖瘦情况不同的双胞胎小鼠粪便移植给无菌小鼠，观察发现，与移植了瘦鼠粪便的小鼠相比，移植了胖鼠粪便的小鼠发生肥胖，并且细菌多样性降低[2]。这些结果均表明微生物组能够改变宿主的代谢表型。
到目前为止，仅有一例已发表的人体粪菌移植治疗代谢紊乱的研究[3]。该研究通过十二指肠管将瘦的捐赠者的粪便微生物转移至II型糖尿病患者肠道内，在移植6周后，尽管病人体重未发生改变，但其胰岛素敏感性和粪便微生物多样性增加，粪便中短链脂肪酸水平降低。然而，粪菌移植后是否能够产生长期的胰岛素敏感或体重降低现象还有待进一步研究。
值得注意的是，想要验证粪菌移植对肥胖或代谢综合征的治疗作用，随机临床实验必不可少，包括自体对照以及长期追踪微生物组和病人代谢表型相关数据的变化。医院正在进行“粪菌移植后18周内肥胖病人体重变化的二期临床实验”（ID：NCT02585）。意大利的一项三期临床实验（ID：NCT）正在研究粪菌移植后，配合饮食控制和运动，6个月内受试者体内糖稳态情况。中国南京医科大学的研究者们正在进行一项三期临床实验（ID：NCT），评估鼻饲粪菌移植治疗II型糖尿病在2年内的疗效。加拿大的一项双盲预实验（ID：NCT）正在检测粪菌移植在治疗代谢综合征和与肥胖密切相关的非酒精性脂肪肝中的治疗效果。这些临床研究将会使我们更好地理解微生物组在人类代谢失调中的作用，未来的研究也一定会阐明是哪一种细菌或功能细菌-宿主相互作用关系引起了这一作用。
关于粪便捐赠者
最初，用于粪菌移植的捐赠者来自于病人的家庭成员，但近期的研究强调了使用标准化的粪便和使用筛选后的粪便建立生物样本库的重要性。通常，根据布里斯托大便分类法、传染性疾病、近期旅行史和抗生素服用史来筛选捐赠者及其粪便。
Vrieze等人提出，移植了特定捐赠者粪便的病人，其胰岛素敏感性有更显著的增强，也就是说仅有少数捐赠者的粪便对病人的代谢起作用[4]。同样地，通过粪菌移植治疗炎症性肠病（IBD）的研究也得到了类似的结论，来自特定捐赠者的粪便对病人有更明显的治疗效果[5]。
由于粪便难以标准化，且考虑到伦理以及货币化困难等因素，研究者们正在研发粪菌移植的取代方案。粪便胶囊因其能够避免在胃肠道中操作的步骤，且更易被病人接受，从而成为一项有前景的新技术。事实上，很多私人公司已在通过口服粪便胶囊治疗艰难梭菌感染。然而，这些胶囊是否能像粪菌移植本身一样有治疗效果还有待研究。
潜在风险
当然，不可避免地，粪菌移植也面临着很多挑战。
第一，很难找到准确评判移植副作用的标准。因此，对于粪菌移植后出现病症的现象，很难区分是常规的生病还是由于粪菌移植本身引起的疾病。不过，目前很少有关于粪菌移植对受试者产生负面影响的研究报道，即使对于一些具有免疫功能缺陷的病人也是如此。而已经报道的副作用也相对温和，比如痢疾或发热。
第二，对于治疗患传染性疾病的病人，粪菌移植存在困难，比如治疗携带HIV病毒的艰难梭菌感染病人。
这些挑战也再次强调了严格筛选捐赠者的重要性。令人惊讶的是，有报道称，在一个通过粪菌移植治疗艰难梭菌感染的研究中[6]，移植了正在发胖的捐赠者粪便的瘦人患者在实验后体重明显增加，这与动物实验结果一致。因此，这一发现影响了很多研究机构对粪便捐赠者的筛选，比如排除肥胖捐赠者。
结论
粪菌移植是一个很有价值的治疗手段，但在治疗代谢类疾病时缺乏可控、随机的实验。随着临床研究的进行，我们将会明确地知道是否是微生物的改变引起了这些代谢类疾病，同时，通过粪菌移植或相似手段改变肠道微生物组能够为肥胖或与其相关的代谢失调症提供治疗策略。
参考文献
[1]DiLucciaB,CrescenzoR,MazzoliA,CiglianoL,VendittiP,WalserJC,etal.RescueofFructose-InducedMetabolicSyndromebyAntibioticsorFaecalTransplantationinaRatModelofObesity.PloSOne.;10(8):e.
[2]RidauraVK,FaithJJ,ReyFE,ChengJ,DuncanAE,KauAL,etal.Gutmicrobiotafromtwinsdiscordantforobesitymodulatemetabolisminmice.Science.;():.
[3]VriezeA,VanNoodE,HollemanF,SalojarviJ,KootteRS,BartelsmanJF,etal.Transferofintestinalmicrobiotafromleandonorsincreasesinsulinsensitivityinindividualswithmetabolicsyndrome.Gastroenterology.;(4):-6e7.
[4]NieuwdorpM,GilijamsePW,PaiN,KaplanLM.Roleofthemicrobiomeinenergyregulationandmetabolism.Gastroenterology.;(6):-33.
[5]VermeireS,JoossensM,VerbekeK,WangJ,MachielsK,SabinoJ,etal.DonorSpeciesRichnessDeterminesFaecalMicrobiotaTransplantationSuccessinInflammatoryBowelDisease.JCrohnsColitis.;10(4):-94.
[6]AlangN,KellyCR.WeightGainAfterFecalMicrobiotaTransplantation.OpenForumInfectDis.;2(1):ofv.
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供稿：闫琨
编辑：王丽燕
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