肠道菌群或可辅助诊断失眠障碍丨研究进展

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失眠障碍是临床最常见的睡眠障碍和精神障碍之一，以入睡困难、早醒以及维持睡眠困难为主要症状[1]。失眠障碍不仅会影响人的思维、记忆力、创造力等功能，给患者的生活和工作带来负面影响，同时也是罹患其他精神疾病的高危因素，显著增加心血管疾病、神经退行性疾病等的发病率与死亡率，为个人、家庭和社会带来了沉重的负担。

目前，失眠障碍的病理生理发病机制尚未明确，临床疗效也欠佳。近年来越来越多的研究证据表明，肠道菌群通过“脑-肠轴”参与了多种精神疾病的病理生理发病机制，如自闭症谱系障碍、焦虑障碍、抑郁障碍以及阿尔茨海默病等。另有研究发现，肠道菌群与睡眠-觉醒周期的调节有着密切的关系[2]。但是国内外相关研究主要集中在睡眠剥夺领域，而肠道菌群在失眠障碍中的病理生理机制尚未见相关报道。因此，深入探讨肠道菌群在失眠障碍发生、发展中的病理生理调控机制，对未来有望利用肠道菌群精准靶向治疗失眠障碍具有重要的意义。

年8月，来自广东省微生物研究所谢黎炜研究员和医院潘集阳教授合作在FrontierinMicrobiology杂志上发表了题为“Gutmicrobiotaasasubjectivemeasurementforauxiliarydiagnosisofinsomniadisorder”的研究论文，首次以临床失眠障碍的患者为研究对象，并开展了失眠障碍与肠道菌群关系的系统性研究。

研究概述

研究人员首先严格依据ICSD-3医院和社会上招募了失眠障碍患者和正常对照人群，进行了相关的心理学量表测试。随后在睡眠医学中心利用多导睡眠监测采集了受试者的睡眠相关数据，并在监测后翌日清晨收集了粪便进行高通量测序分析和生物信息学数据挖掘。

图1失眠障碍与正常人群的肠道菌群在多样性、结构和功能上存在显著差异

研究发现，失眠障碍患者较正常对照人群的肠道菌群不仅多样性出现了显著下降（图2A）,而且菌群结构上也出现了明显改变，特别表现在厚壁菌门和拟杆菌门中存在大量显著差异的菌种（图2B-D）。同时BugBase和Picrust分析提示失眠障碍患者肠道菌群的潜在致病性和大量与失眠相关的代谢通路发生了显著的变化（图2E-F）。

图2失眠障碍与正常人群肠道菌群的共发生网络

利用共发生网络分析的贪婪算法可以发现失眠障碍组和正常对照组的共发生网络内部结构具有明显的差异（图2），其中失眠障碍组的网络结构含有4个主要社区而正常对照组则出现了5个主要社区。这提示虽然两组网络复杂度几乎相同，但是其肠道菌群都已经形成了完全成熟且不同的微生态。

为了进一步确认肠道菌群的变化与失眠障碍存在相关性，研究基于冗余分析(Redundancyanalysis)发现由PSQ量表和PSG多导睡眠监测数据组成的解释变量12个轴共可以解释67.13%的样本分布变异性，这提示睡眠相关数据与肠道菌群的变化高度关联，并且经过经过蒙特卡罗置换检验证明PSQ量表指数和快眼动睡眠时间对样本排布的约束作用有统计学意义（图3）。

图3肠道菌群与临床数据的冗余分析

为了更好的筛选出与失眠相关最有价值的菌种，研究利用随机森林交叉验证模型模型创建了超过万棵决策树，成功找到两个能有效区分失眠障碍组和正常对照组的菌种（AUC=0.87），且特征菌与受试者临床睡眠数据密切相关（图4）。

图4随机森林交叉验证模型筛选特征菌种

考虑到失眠障碍的传统诊断方法主要包括主观性和客观性评估。主观性评估主要包括PSQ,ESS,ISI,HAMD,HAMA等在临床上最常见的量表，但是这些量表容易受到受试者主观性的影响。而作为客观性评估首选的多导睡眠监测(PSG)同样也受到场地、费用、设备的限制而难以广泛推广，而且由于首夜效应的存在，临时睡眠环境的改变常常会对睡眠监测造成不利影响。因此研究人员采用了人工神经网络的方法，训练出基于肠道菌群种级别数据对各种睡眠数据预测的神经网络模型（图5）。

图5基于肠道菌群的神经网络预测分析

综上所述，该研究成果为首次采用多种新型生物信息学模型和机器学习技术，基于高通量测序数据，首次证明了失眠障碍和健康对照人群肠道菌群存在显著差异，并筛选出能够有效区分失眠障碍和健康对照人群的关键菌种，并利用神经网络深度学习技术对睡眠相关数据进行了预测，构建了基于肠道菌群的失眠障碍辅助诊断模型，揭示了肠道菌群与失眠障碍的联系，并可能基于肠道菌群为失眠障碍的精准靶向治疗供科学依据。

专家简介

本文第一通讯作者谢黎炜研究员为广东省科学院和广东省微生物研究所海外高层次人才引进的肠道微生态与健康学科带头人（医院特聘教授，博士生导师），主要开展肠道微生态与代谢疾病和健康相关的研究，研究主要结合转基因小鼠、临床疾病样本，分子生物学、细胞生物学和生物化学等基础生物学技术和高通量测序、代谢/蛋白质组学技术开展交叉学科和转化研究。

参考文献：[1]MorinCM,DrakeCL,HarveyAG,etal.Insomniadisorder.NatRevDisPrim;1:.[2]MukherjiA,KobiitaA,YeT,etal.HomeostasisinintestinalepitheliumisorchestratedbythecircadianclockandmicrobiotacuestransducedbyTLRs.Cell;:–27.doi:10./j.cell..04..预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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