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肠道菌群通过miR家族调节白色脂
肠道菌群通过miR-家族调节白色脂肪组织炎症和肥胖
题目:ThegutmicrobiotaregulateswhiteadiposetissueinflammationandobesityviaafamilyofmicroRNAs
期刊名:ScienceTranslationalMedicine
影响因子:17.
背景介绍肠道菌群是影响哺乳动物代谢过程的关键环境决定因素。肠道微生物对白色脂肪组织(whiteadiposetissue,WAT)的调节是维持机体正常代谢的关键过程,并且,肠道菌群失调可导致肥胖和胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)的发展。然而,肠道菌群如何调节WAT功能在很大程度上未知。6月12日,美国宾夕法尼亚大学和康涅狄格大学等研究机构的研究人员在Science子刊上发表了一篇名为“ThegutmicrobiotaregulateswhiteadiposetissueinflammationandobesityviaafamilyofmicroRNAs”的文章,阐述了他们在该领域的研究结果。
结果框架1.miR-家族在肥胖小鼠和人类的WAT中表达升高
2.miR-家族促进DIO发展及脂肪增加
3.miR-促进IR和WAT炎症的发展
4.肠道菌群调节白色脂肪细胞中miR-家族的表达
5.色氨酸衍生的代谢物控制WAT中miR-表达
1.miR-家族在肥胖小鼠和人类的WAT中表达升高
miR-家族由六个高度保守的成熟miRNA组成,这些miRNA由三个独立的簇转录。为研究miR-家族在代谢调节中的作用,测量了正常饮食(NCD)和高脂饮食(HFD)小鼠不同组织中每个miRNA簇的表达量。结果显示,在膳食诱导肥胖(DIO)期间,所有的miR-簇在附睾WAT(eWAT)中上调而在其他组织中无明显变化。同时,MIR-A2-B2簇在成人脂肪组织中显著上调。结果表明,miR-家族可能在WAT的调节中起关键作用,并且其在DIO期间的失调可能与肥胖和相关炎症有关。
2.miR-家族促进DIO发展及脂肪增加
三个miR-簇的敲除是胚胎致死的。因此,作者使用双基因敲除(double-knockout,DKO)小鼠(敲除高表达的两个家族)作为研究对象,研究其在DIO期间的作用。饲喂NCD时,WT和DKO小鼠体重无明显差异,但总脂肪量存在轻微差异。饲喂HFD时,miR-缺陷型小鼠完全免于发生肥胖且总脂肪量显著低于WT小鼠。表明miR-家族在促进脂肪量增加,驱动肥胖发展中起关键作用。
Fig1miR-家族是脂肪组织功能的关键调节因子
3.miR-促进IR和WAT炎症的发展
为了确定miR-家族是否在DIO期间调节胰岛素敏感性,作者测量了血液胰岛素浓度并进行了葡萄糖和胰岛素耐受试验(ITT)。
与WT相比,miR-缺陷型小鼠对胰岛素更为敏感,此外,确定了eWAT为DKO小鼠中胰岛素信号传导被改变的主要组织。
为了确定miR-家族是否调节eWAT炎症,在HFD喂养的WT和DKO动物中对来自该组织的免疫细胞群进行流式细胞术分析。结果显示,来自DKO小鼠的eWAT含有更多的Tregs(调节性T细胞)、嗜酸性细胞和ILC2s。此外,miR-缺陷型eWAT中与M2型巨噬细胞极化相关的几个基因的表达增加。最后,与DKO小鼠相比,来自NCD喂养的WT小鼠的eWAT中的免疫细胞浸润没有差异。以上结果表明,DIO期间eWAT中miR-家族的上调是诱导该组织中的炎症的发展所必需的。
通过二代测序技术,发现预测的miR-靶基因在来自HFD喂养的WT和DKO小鼠的eWAT中差异表达,进一步对这些靶基因进行功能分析。结果表明,miR-家族直接调节控制WAT中脂肪细胞功能和发育,能量消耗和胰岛素信号传导的基因网络。
为了确定miR-调节胰岛素敏感性和肥胖的WAT细胞类型,使用4个条件性敲除小鼠品系(TcKO)进行研究,结果发现脂肪细胞中miR-的缺失导致体重增加和IR降低。表明脂肪细胞中miR-的表达在高脂的情况下促进IR、肥胖和体重增加,而与其他组织或细胞类型无关。
Fig2在肥胖期间,miR-家族调节胰岛素敏感性并促进WAT中的促炎状态
4.肠道菌群调节白色脂肪细胞中miR-家族的表达
作者通过比较来自无菌(GF)和常规饲养的无特定病原体(SPF)小鼠的eWAT中的miR-表达来确定微生物群是否是调节脂肪细胞中的miR-表达的上游因子。结果显示,肠道菌群的存在极大地增加了eWAT脂肪细胞中miR-a和miR-b的表达。
5.色氨酸衍生的代谢物控制WAT中miR-表达
肠道菌群可以产生数千种可扩散的代谢物,调节肠道远端器官,作者假设这些代谢物可能直接控制WAT中的miR-的表达。为此,利用非靶向代谢组学数据寻找在HFD期间,丰度减少最多的物质为研究对象(色氨酸衍生的代谢物吲哚-3-羧酸,I3CA),并通过向小鼠提供吲哚证实了这一点。最终,建立起完整的调控机制。
总结研究结果显示,由肠道菌群产生的色氨酸衍生物控制小鼠白色脂肪细胞中miR-家族的表达,以调节能量消耗和胰岛素敏感性。此外,肠道菌群——miR-轴(gutmicrobiota–miR-axis)的失调是小鼠肥胖,IR和WAT炎症发展所必需的。这些结果表明,肠道菌群衍生物作为信号调节中枢代谢器官中的miRNA可能是响应饮食和环境变化以调节宿主代谢的关键机制。作者还发现WAT中MIR-的表达和色氨酸衍生物在血浆中的丰度在人类肥胖儿童中失调,MIR-家族可能是在肥胖背景下调节WAT功能的潜在治疗靶点。
参考文献:
AnthonyT.Virtueetal.ThegutmicrobiotaregulateswhiteadiposetissueinflammationandobesityviaafamilyofmicroRNAs.ScienceTranslationalMedicine,,doi:10./scitranslmed.aav.
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