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邹大进amp刘伟聚焦PCOS发病机
编者按：
多囊卵巢综合征（PCOS）常见于育龄期妇女，是2型糖尿病（T2DM）、心脑血管疾病及子宫内膜癌的高危因素。PCOS发病机制复杂，涉及IR及肠道菌群失调等多种途径。在第六届海西糖尿病论坛上，邹大进教授及刘伟教授分别就PCOSIR的机制与对策、肠道菌群在PCOS发病中的作用及潜在干预价值和方法进行了专业解析。
PCOS胰岛素抵抗的机制与对策
邹大进
第二军医大学肥胖与糖尿病中心
PCOS患者IR的特点
研究显示，近50%~60%的PCOS患者存在IR，IR及高胰岛素血症在PCOS的发生发展中起关键作用。胰岛素信号传导途径异常尤其是胰岛素受体后缺陷是PCOS发生IR的主要原因，PCOS的IR是遗传与体内环境相互作用的结果。虽然PCOS及T2DM的IR均受遗传及环境因素的共同影响，均存在胰岛素信号传导的内在缺陷，但PCOS的IR存在“IR-高胰岛素血症-高雄激素循环”的典型特征。此外，PCOS靶器官的IR也呈现不同特点，多合并脂肪组织及卵巢的IR。
肥胖与非肥胖PCOS患者IR的差异分析
与正常女性相比，PCOS女性更多伴有肥胖。研究发现，肥胖与非肥胖PCOS患者的IR存在一定差异；与非肥胖PCOS患者相比，肥胖PCOS患者的胰岛素敏感性下降更显著。此外，非肥胖PCOS患者中高胰岛素仅作为对餐时的反应；而肥胖PCOS患者中包括空腹胰岛素在内的24小时平均胰岛素水平增高，且在高胰岛素血症的同时可出现胰岛素相对不足进而导致糖耐量异常。
从临床表现而言，非肥胖PCOS患者以促黄体生成素分泌异常为主，LH/FSH增高，对GnRH反应明显增强；肥胖PCOS患者则IR更明显，睾酮水平较高，生长激素下降显著。进一步分析发现，不同体重PCOS患者的发病机制也存在一定差异。具体来说，非肥胖PCOS患者中，PCOS本身的IR可导致GH、LH分泌异常，作用于卵巢相关细胞引起高雄激素血症，导致卵泡发育/排卵阻滞；肥胖PCOS患者中，肥胖可导致更严重的IR，高胰岛素血症，故引起胰岛素/IGFs介导的高雄激素血症作用明显增强。
PCOS的IR治疗新进展
PCOS的常规治疗包括改善胰岛素敏感性、降低LH水平、降低雄激素水平及受体活性、促排卵及手术治疗等方面。针对PCOS患者IR的治疗应个体化，结合生活方式干预及改善胰岛素敏感性的药物（二甲双胍）及新型治疗药物（如GLP-1、黄连素，但仍需更多研究支持）。
生活方式干预是指南推荐的基本治疗，包括饮食及运动干预。GowerBA等研究表明，低碳水化合物饮食可降低PCOS患者空腹胰岛素和雄激素水平，改善IR。另有研究发现，在改善肥胖PCOS患者IR方面，低碳水化合物饮食优于二甲双胍。PalombaS等研究显示，运动可改善肥胖PCOS患者的排卵率。
就药物治疗而言，PCOS指南推荐二甲双胍作为合并T2DM/IGT且生活方式干预治疗失败者的一线用药或月经不规则且无法应用避孕药治疗者的二线用药。二甲双胍还可作为预防体外受精PCOS患者发生卵巢过度刺激综合征的辅助治疗药物。研究已证实，二甲双胍可改善PCOS患者的体重、IR及脂代谢，改善怀孕率及活产率。需强调的是，目前尚不推荐PCOS患者应用TZD类药物。
有研究提示，以GLP-1为靶标的利拉鲁肽及艾塞那肽与二甲双胍联用可更显著减重、改善肥胖及胰岛素敏感性，为PCOS提供了一种可能有效的治疗方案。此外，DPP-4抑制剂也可显著改善胰岛素敏感性。另外，在中国广泛应用的降糖药物阿卡波糖可改善PCOS患者的胰岛素分泌及高雄激素血症及高胰岛素血症，减轻临床表现。细胞研究发现，黄连素可改善胰岛素敏感性及卵泡膜细胞IR，这可能与黄连素能够通过胰岛素信号传导通路及受体底物促进GLUT4转移，增加胰岛素介导的葡萄糖摄取有关。但是，目前上述新型治疗药物对PCOS的IR治疗作用仍需更多研究尤其大规模多中心临床研究的支持。
肠道菌群是PCOS的致病因素吗？
刘伟
上海交通大医院
肠道菌群在PCOS发病中的作用
肠道菌群是一个知之甚少的“新器官”，人们对其了解才刚刚开始。研究发现，肠道菌群参与了消化/代谢/提取营养、预防病原体定植、免疫调节、合成有益物质及维生素、调节生物活性脂肪酸组织合成及肠源性肽分泌，并可改善能量代谢，调节脂肪。
近年来的研究发现，肠道菌群与PCOS关系密切。PCOS发病机制复杂，由多种机制途径联合所致。众所周知，高雄激素血症及高胰岛素血症是PCOS的两大核心病理机制，故一直以来，PCOS的临床干预围绕降雄和增敏开展了大量的基础和临床研究。近年来，随着炎症和肠道在代谢中的作用逐渐被大家认识和接受，二者与PCOS的研究也日益兴起。
CryanJF等研究发现，肠道菌群在下丘脑-垂体-性腺轴中发挥了重要作用。肠道菌群会调节神经发育、影响大脑功能，影响情绪，其中机制尚不清楚，可能与交感神经、免疫信号和有活性的代谢物生成参与菌群-肠道-大脑的沟通有关。TremellenK等人在发表的研究中指出，肠道菌群失调会提高肠粘膜渗透性，而小肠渗透力增加（俗称“漏肠”）会导致肠内发炎和肠道绒毛的破坏，进而影响肠壁细胞间的紧密连接，导致脂多糖从G-菌进入体循环的进程加快，进而引起体内抗原-抗体反应，引起免疫系统激活和慢性炎症。免疫系统激活可妨碍胰岛素受体的功能，提升血清中的胰岛素水平，从而导致卵巢产生更多雄激素并干扰了正常卵泡的发育（如图）。由此，肠道菌群失调导致PCOS的理论可解释该综合征的3种症状——稀发排卵/月经失调、高雄（痤疮、多毛）和卵巢多囊表现。
图1.肠道菌群失调：PCOS发生的新视角
以肠道菌群为靶标的PCOS治疗现状
肠道菌群调控有望成为未来预防和治疗PCOS等代谢疾病的新靶点。以肠道菌群为靶标的治疗策略包括饮食运动、代谢手术、药物靶点及菌群移植等。
具体来说，饮食是影响肠道菌群结构及相关代谢综合征表型的主要因素。有研究表明，饮食结构的改变可解释肠道菌群结构总变异的57%，而遗传学变异占比不足12%。另有研究发现，高脂饮食造成的小鼠肠道菌群结构改变可通过普通膳食得到恢复；苦瓜及山药可促进肠道有益菌的生长；益生菌补充剂可改善PCOS患者的胰岛β细胞功能并降低胰岛素水平。
代谢手术也可影响肠道菌群。研究发现，胃旁路术可增加肠道菌群丰度，显著增加有益菌数量；减少肠道厚壁菌，增加拟杆/厚壁菌比例；显著改善PCOS患者的高雄激素血症及其相关症状。
有研究发现，黄连素可增加肠道有益菌，能改善PCOS患者的血脂及中心性肥胖，且作用优于二甲双胍。另外，近期研究发现，DPP-4抑制剂与二甲双胍联用能更好改善PCOS患者的胰岛素敏感性、血脂及炎症因子水平。
此外，菌群移植则为以肠道菌群为靶标干预PCOS等代谢性疾病提供了新可能。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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